Рекоммендации АФР online

Проект КР "Тромбоз глубоких вен конечностей (ТГВ)", МЗ РФ, общественное обсуждение

Рекомендации АФР online

Внимание!

Общественное обсуждение проекта КР ТГВ завершено. В процессе обсуждения поступило более 100 замечаний и предложений. Почти все замечания и предложения учтены или приняты.

Вы можете ознакомиться с обновленной версией проекта КТ ТГВ в pdf формате: КР ТГВ 2022 для МЗ РФ public 2022.03.30

Система подачи предложений здесь: https://phlebounion.ru - Рекомендации online

Сбор замечаний и предложений не прекращается и ведется на постоянной основе. Замечания и предложения, поступившие после завершения общественного обсуждения будут рассмотрены при подготовке очередного обновления данных рекомендаций.

Проект клинических рекомендаций Ассоциации флебологов России "Тромбоз глубоких вен конечностей"

Список сокращений

АВК – антагонисты витамина К

АКТ – антикоагулянтная терапия

АПС – активированный протеин C

АСК – ацетилсалициловая кислота

АФР – Ассоциация флебологов России

АФС – антифосфолипидный синдром

АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время

ВТЭО – венозные тромбоэмболические осложнения

ГИТ – гепарин-индуцированная тромбоцитопения

КлКр – клиренс креатинина

КПК – концентрат протромбинового комплекса

КС – коленный сустав

КТЛ – катетерный тромболизис

ЛПЕ – липопротеинлипазные единицы

ЛЭ – легочная эмболия

МР-флебография – магниторезонансная флебография

МСКТ – мультиспиральная компьютерная томография

НКЗК – небольшое, но клинически значимое кровотечение

ОДА – опорнодвигательный аппарат

ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения

ОРИТ – отделение реанимации, интенсивной терапии

ПНГ – пароксизмальная ночная гемоглобинурия

ПОАК – прямые оральные антикоагулянты

ППК – переменная пневматическая компрессия

ПТБ – посттромботическая болезнь

РВО – резидуальная венозная обструкция

РКИ – рандомизированное клиническое исследование

РТЛ – регионарный тромболизис

СВАГК – синдром верхней апертуры грудной клетки

СЗП – свежезамороженная плазма

ТБС – тазобедренный сустав

ТГВ – тромбоз глубоких вен

ТГВ ВК – тромбоз глубоких вен верхних конечностей

ТЭЛА – тромбоэмболия легочных артерий

ФМТ – фармакомеханическая тромбэктомия

ФМТЛ – фармакомеханический тромболизис

ХБП – хроническая болезнь почек

ЦВК – центральный венозный катетер

ЧСС – частота сердечных сокращений

ЭНСМГ – электронейростимуляция мышц голени

ЭП – эндопротезирование

ACCP – American College of Chest Physicians

AFV – American Venous Forum

EPCR – эндотелиальный рецептор протеина С

ESVS – European Society for Vascular Surgery

MCP-1 – хемоаттрактант моноцитов 1

MMP – матриксные металлопротеиназы

NETs – экстрацеллюлярные нейтрофильные ловушки

SIR – Society of Interventional Radiology

tPA – тканевый активатор плазминогена

uPA – плазминоген урокиназного типа

vWF – фактор von Willebrand

Термины и определения

Тромбоз глубоких вен – состояние, характеризующееся образованием тромба в глубоких венах.

Тромбоэмболия легочных артерий (легочная эмболия, легочная тромбоэмболия) –попадание в легочные артерии эмбола, источником которого являются вены большого круга кровообращения.

Венозные тромбоэмболические осложнения – собирательное понятие, объединяющее тромбоз поверхностных, глубоких вен и тромбоэмболию легочных артерий [16; 287].

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Тромбоз глубоких вен – состояние, характеризующееся образованием тромба в глубоких венах.

1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Этиология. Современные исследования патогенеза венозного тромбоза позволили изучить его механизмы, обобщенные принципы которых более ста лет назад сформулировал немецкий физиолог Рудольф Вирхов. Связующим звеном компонентов триады Вирхова активации свертывающей системы, повреждения венозной стенки и стаза крови являются последовательные процессы, в которых принимают участие клетки эндотелия, иммунной системы и факторов коагуляции [113]. Изучение патогенеза ТГВ в отсутствие возможности проведения экспериментальных исследований на человеке происходит на лабораторных животных, прежде всего, на грызунах. Наиболее приближенной к естественным условиям тромбообразования считается модель, индукцию тромбоза в которой осуществляют лигированием задней (нижней) полой вены (НПВ) мышей с сужением ее просвета до 80-90% [98] Редукция кровотока с последующим стазом в подобных условиях влечет развитие тромбоза НПВ через 6-12 часов [69]. В течение 24-48 часов тромб в 60% случаев прогрессирует до окклюзивного [69]. Инициирующим тромбообразование фактором становится активация эндотелия венозной стенки. Изменение скорости венозного кровотока, системные воспалительные процессы, локальная и системная гипоксия, а также ряд других причин приводят к потере антитромботического и профибринолитического фенотипа эндотелия [147; 209; 401]. На его поверхности происходит экспрессия молекул адгезии, среди которых ICAM, фактор Виллебранда и Р-селектин [69; 209]. Экспрессия последнего активирует лейкоциты и тромбоциты, имеющие на своей поверхности рецептор PSGL-1 [384]. В результате происходит адгезия этих клеток к эндотелию, который уже через 6 часов оказывается полностью покрыт лейкоцитами [69]. Ключевым для инициации коагуляции является тканевый фактор на поверхности моноцитов, составляющих порядка 30% всех лейкоцитов формирующегося тромба [69; 210]. Усиление экспрессии тканевого фактора на моноцитах может происходить в условиях воспаления, химиотерапии, гипоксии [368]. Помимо клеток-эффекторов тромбообразования в растущем тромбе аккумулируются микрочастицы, также обладающие тромбогенностью за счет ТФ на их поверхности [384]. Активированные в образующемся тромбе нейтрофилы приобретают способность к формированию экстрацеллюлярных ловушек, NETs, которые обнаруживаются в тромбе уже через 3 часа с момента его индукции [69]. NETs характеризуются прокоагулянтной активностью, что обусловлено различными механизмами. В своем составе они содержат тканевой фактор, компоненты контактной системы, XII фактор, а также обладают способностью связываться с тромбином [57; 69]. Тромбогенная активность присуща и гистонам, которые вызывают адсорбцию протеина С и тромбомодулина, способны подавлять фибринолиз и связывать фактор Виллебранда [40; 129; 386] . Тромбоциты появляются в тромбе через 6 часов, располагаются в виде изолированных клеток либо в виде небольших тромбоцитарных и нейтрофильных агрегатов [69]. Это обеспечивает обоюдную активацию тромбоцитов и нейтрофилов, а также возможность активации тромбоцитарного звена образующимися NETs [69; 338]. В модели стеноза нейтрофилы, моноциты, тромбоциты и NETs являются равнозначными участниками венозного тромбоза, подавление функции каждого из которых в эксперименте приводит к уменьшению объема тромба или к угнетению его образования [69]. Экспериментальные исследования демонстрируют возможность образования в системе НПВ тромбов различных по своей морфологической структуре в зависимости от способа его индукции, что может определять особенности течения тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии. В модели ТГВ с лигированием бедренной вены в сочетании с воздействием на её стенку лазерного излучения в течение 15 секунд образуется тромб, основу которого, в отличие от тромба предыдущей модели, составляют фибрин и эритроциты [273]. Тромбоциты располагаются широкими слоями, появляются на 30 секунде, но не играют ключевой роли в процессе образования тромба. Подавление активности тромбоцитов, нейтрофилов, NETs, как и элиминация свободных радикалов кислорода не приводят в данной модели ТГВ к угнетению тромбообразования. После снятия лигатуры с бедренной вены происходит постепенное исчезновение тромба вследствие его распада на мелкие эмболы. Повреждение стенки вены воздействием постоянного тока инициирует формирование тромба, богатого фибрином и тромбоцитами [90]. Последние оказываются фиксированными к поврежденной стенке сосуда в виде гомогенной массы. С поверхности тромба происходит фрагментация тромбоцитарных агрегатов в виде микроэмболов, при этом общая масса фиксированного к стенке венозного тромба не меняется. Индукция тромбоза аппликацией раствора FeCl3 с нарушением целостности венозной стенки инициирует появление тромбоцитарно-фибринового тромба [341; 342]. При сохранении стабильной массы тромба с его поверхности происходит отрыв различных по величине и форме эмболов. В процессе развития тромбоза возникает фиброзная организация сгустка, его констрикция, фрагментация, реканализация и утолщение интимы, ремоделирование стенки вены [95; 250]. Начиная со 2 недели тромбообразования стенку вены пенетрируют фибробласты, которые активно синтезируют коллаген [123]. В эксперименте через 2 недели с момента индукции тромбоза 35% его объема занимает коллаген, располагающийся по периферии тромба [212]. 80% всего образующегося коллагена приходится на коллаген I типа, 20% - на коллаген III типа [87]. При этом через 2 месяца с момента развития тромба, в нем практически отсутствуют клетки иммунной системы [123]. Помимо фибробластов источником коллагена становятся гладкомышечные клетки. Тромботические процессы в венозной стенке инициируют смену их фенотипа с сократительного на секреторный, что делает их одними из участников секреции экстрацеллюлярного матрикса, матриксных металлопротеиназ (ММР) и ингибиторов ММР [35]. Лизис тромботических масс начинается на этапе образования фибрина и продолжается на стадиях заполнения тромба коллагеном и, как и само тромбообразование, является клеточно-обусловленным процессом, реализуемым посредством фибринолиза и коллагенолиза [266]. Ферментативная основа тромболизиса заключается в деградации фибрина и коллагена. Ключевым ферментом фибринолиза является плазмин, который не только расщепляет фибрин и фибриноген, но и осуществляет протеолиз рецептора тромбоцитов GbIb к фактору Виллебранда [31]. Два основных фермента, регулирующих активность плазминогена, это tPA, фиксированный на эндотелиоцитах, и uPA, который секретируется эндотелиоцитами и проникающими в тромб моноцитами [53; 350; 367]. Их эффективность, в свою очередь, зависит от активности других протеинов, среди которых альфа-2-антиплазмин, активируемый TAFI и PAI-1 которые подавляют действие активаторов плазминогена, снижая эффективность фибринолиза [377; 391]. Коллаген, как и фибрин, в процессе резорбции тромба подвергается разрушению. Коллагенолиз осуществляется за счет ММР и нейтрофильной эластазы [122]. В нем принимают участие большинство типов ММР, кроме ММР3, при этом лизис происходит в отношении преимущественно одного из двух типов коллагена [122; 255]. В результате подавления активности ММР происходит повышение жесткости венозной стенки, ухудшение резорбции тромба [263]. Клеточными инициаторами тромболизиса можно считать нейтрофилы [269]. Первыми инфильтрируя тромб, в первый день тромбоза они превышают по количеству моноциты в 7 раз, но спустя неделю их количество прогрессивно снижается на 50%, что отмечается на протяжении последующих недель [269] . Нейтрофилы обладают способностью к фибриногенолизу [196]. Макрофаги являются одними из главных участников тромболизиса. Они появляются с начала тромбообразования, МСР-1 и прогрессивно нарастают в течение 1-ой недели, со 2-ой недели преобладая среди клеток, инфильтрирующих тромб [242; 269]. Макрофаги участвуют в резорбции тромба посредством нескольких механизмов. За счет фагоцитоза они элиминируют из тромба эритроциты, тромбоциты, детрит, части клеток, оставшиеся после апоптоза [78; 129; 259]. Макрофаги обеспечивают элиминацию NETs, секретируют фибринолитические и коллагенолитические ферменты, в числе которых uPA и ММР9, что способствует, в том числе, инвазии самих макрофагов в тромб [100; 124; 266; 350]. Заполняя пространство лизированных структур, фибробласты взамен синтезируют коллаген [246; 345]]. Макрофаги, способствуют реканализации вены, за счет неоваскуляризации тромба [250]. Эндотелиоциты также являются не только участниками тромбообразования, но и его лизиса. Во время развития ТГВ эндотелиоциты претерпевают эндотелиально-мезенхимальную трансформацию, становятся подобными мезенхимальным клеткам [217]. Они начинают секретировать альфа-гладкомышечный актин и коллаген I и III типов [289]. Вместе с тем эндотелиоциты теряют способность к экспрессии молекулы адгезии РЕСАМ-1, которая является компонентом противоспалительного ответа, ассоциирована с подавлением формирования провоспалительного фенотипа макрофагов и секреции воспалительных цитокинов, с укреплением межклеточных контактов эндотелиоцитов, угнетением апоптоза эндотелиоцитов [213; 299]. Эндотелиальные клетки, сохраняющие свой естественный фенотип, участвуют в эндотелизации тромба в процессе реканализации вены [214]. Кроме того, эти клетки сохраняют способность к паракринной регуляции процесса тромборезорбции, tPA и uPA, а также различные медиаторы, в числе которых оксид азота, ангиопоэтины 1 и 2, VEGF [214]. Определенный вклад в развитие тромба вносят аккумулированные в нём микрочастицы, которые способны секретировать PAI-1, тем самым подавляя фибринолиз и способствуя прогрессированию тромба [293]. Таким образом, изучение ключевых звеньев тромбоза является перспективным направлением с точки зрения разработки таргетных методов лечения ТГВ. Так в эксперименте было показано, что блокирование Р-селектина позволяет ускорить реканализацию тромба с сохранением венозных клапанов и уменьшить выраженность фиброзирования венозной стенки [99].

1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) являются одной из наиболее значимых медико-социальных проблем, не уступая по некоторым оценкам частоте развития инсульта [159]. В Европе частота ВТЭО достигает 104-183 случая на 100000 человек в год, частота изолированного ТГВ - 45-117 на 100000 человек в год, а изолированной легочной эмболии - 29-78 на 100000 человек в год [159]. Если рассматривать ТГВ в сочетании с эмболией легочных артерий, то частота выявления увеличится на 25% [159]. В США частота ВТЭО соответствует 1-2 случаям на 1000 человек в год и колеблется на уровне 300000 – 600000 случаев ежегодно [156]. Частота развития ТГВ и ТЭЛА возрастает у людей старшего возраста, что в равной степени характерно для мужчин и женщин [258; 348; 354]. Вместе с тем в общей популяции частота ВТЭО у мужчин (130 на 100000 человек) превышает таковую у женщин (110 на 100000 человек) [230, 315]. Среди лиц в возрасте от 20 до 45 лет наибольшая распространенность ВТЭО отмечают у женщин, в возрасте 45-60 лет – у мужчин [348]. Исключение из оценки частоты факторов риска ВТЭО, типичных для женской популяции (прием оральных контрацептивов, беременность), демонстрирует преобладание ВТЭО у мужчин также и в первой возрастной группе [313]. У беременных женщин риск развития ВТЭО в 5 раз превышает таковой у небеременных и составляет 1-2 случая на 1000 женщин [157; 189]. Вероятность развития ВТЭО у афроамериканцев выше, чем у американцев и европейцев и значительно превышает таковую у азиатов [79; 168; 397; 404]. Частота рецидива ВТЭО достигает 30% в течение 10 лет, являясь при этом наиболее высокой в первые 6-12 месяцев, но никогда не снижается до нуля [159]. Результаты метаанализа демонстрируют, что после завершения антикоагулянтной терапии при первом эпизоде неспровоцированного ВТЭО частота рецидива составляет 10,3, 6,3, 3,8 и 3,1 случаев на 100 человеко-лет в течение 1-го, 2-го, 3-5-го и 6-10-го года соответственно [225]. Это соответствует кумулятивной частоте 16%, 25,2% и 36,1% через 2, 5 и 10 лет. Для изолированных ТГВ и ТЭЛА, а также для их сочетания те же показатели представлены в таблице 1.

Таблица 1. Риск рецидива ВТЭО после его первого неспровоцированного эпизода в результате завершения антикоагулянтной терапии [225].

Интервал после АКТ	Частота событий на 100 человеко-лет
Интервал после АКТ	ТГВ	ТЭЛА	ТГВ+ТЭЛА	Фатальная ТЭЛА
1-й год	6,2 (4,8-7,7)	3,3 (2,4-4,2)	0,3 (0,1-0,5)	0,4 (0,2-0,7)
2-й год	3,7 (2,8-4,7)	2,0 (1,4-2,6)	0,2 (0,1-0,4)	0,3 (0,2-0,6)
2-хлетняя кумулятивная частота (%)	9,7 (7,5-12,0)	5,2 (3,7-6,7)	0,5 (0,2-0,9)	0,7 (0,4-1,3)
3-5 годы	2,5 (2,0-2,9)	1,0 (0,4-1,8)	0,1 (0,0-0,3)	0,1 (0,0-0,3)
5-тилетняя кумулятивная частота	16,3 (12,9-19,5)	8,0 (4,0-11,6)	0,8 (0,2-1,8)	1,0 (0,4-2,2)
6-10 годы	2,2 (1,0-3,8)	0,7 (0,2-1,6)	0,0 (0,0-0,1)	0,1 (0,0-0,3)
10-тилетняя кумулятивная частота (%)	25,1 (17,2-33,7)	11,2 (5,9-18,4)	0,8 (0,2-2,3)	1,5 (0,4-3,6)

Адекватно проведенная антикоагулянтная терапия с отменой по истечении 3-6 месяцев не снижает рисков рецидива неспровоцированного ВТЭО в дальнейшем и не влияет на структуру рецидива [103; 159; 334]. Частота эпизодов ВТЭО в зависимости от локализации первичного тромботического эпизода представлена в таблице 2.

Таблица 2. Частота рецидива ВТЭО в зависимости от локализации первичного тромботического эпизода [225].

Срок после отмены АКТ	Дистальный ТГВ	Проксимальный ТГВ	ТЭЛА	ТГВ+ТЭЛА
1 год: частота событий на 100 человек в год	1,9 (0,5-4,3)	10,6 (8,1-13,3)	7,7 (5,6-10,2)	10,2 (6,7-14,2)
2-й год: частота событий на 100 человек в год	Н/Д	6,5 (5,2-7,8)	4,5 (2,6 -6,8)	7,6 (4,7-11,2)

1.4. Факторы риска ТГВ

Причиной развития венозного тромбоза являются состояния, ассоциированные с активацией венозного эндотелия, его повреждением и обнажением субэндотелиальных структур, а также врожденными или приобретенными тромбофилиями. Из врожденных факторов риска значение имеют расовая принадлежность, мужской пол, возраст, генетически унаследованные состояния. Среди последних не-0 группа крови, в два раза повышающая риск развития ТГВ, гетерозиготный полиморфизм гена фактора Лейдена, мутация гена протромбина 20210А, ассоциированные с 2-8 кратным риском ТГВ [54; 127; 274] . В десятки раз повышают вероятность развития ТГВ гомозиготная мутация в гене фактора Лейдена, дефицит протеина С и S, антитромбина, наличие антифосфолипидного синдрома [274; 364]. Значимым является семейный анамнез ВТЭО, что увеличивает у последующего поколения) индивидуальный риск ТГВ в 3 раза [243]. Механическое повреждение эндотелия может быть обусловлено установкой катетера, стента, кава-фильтра, протезированием вен, травмой или операцией [16]. Однако, наиболее значимыми являются факторы риска, воздействующие на функцию эндотелия, меняющие его исходный профибринолитический и антикоагулянтный фенотип. В основе механизма действия таких факторов лежат стаз, гипоксия, системные воспалительные реакции с повышением уровня провоспалительных медиаторов [147; 209; 401]. Хирургическое вмешательство увеличивает риск ТГВ в 4-6 раз, травма в 20 раз, иммобилизация в 2-4 раза, путешествия на большие расстояния в 2-3 раза, постановка центрального венозного катетера в 12 раз [243]. Ассоциированы с риском ТГВ также наличие варикозно расширенных вен, ожирение, острый инфаркт миокарда, гипертиреоидизм, воспалительные заболевания толстой кишки [243]. Значимыми факторами риска являются прием оральных контрацептивов, гормонозамещающая терапия, беременность, роды и послеродовый период, которые обусловливают 3-4-кратное повышение риска ТГВ [243]. Во время беременности риски ВТЭО прогрессивно возрастают от 1-го к 3-му триместру, а также в послеродовом периоде, увеличивая риск развития венозных тромбоэмболических осложнений в 4 раза [156]. Высокий риск ТГВ (повышение в 10-35 раз) характерен для женщин с наследственной тромбофилией при приеме оральных контрацептивов [175]. Наиболее высокий риск отмечен в самом начале использования контрацептивов, затем он постепенно снижается к концу первого года их применения [58]]. Злокачественные новообразования рассматриваются как одни из наиболее значимых факторов риска, которые в 4-7 раз повышают риск развития ТГВ в отсутствие химиотерапии и в 6,5-10 раз во время её проведения. Наибольший риск осложнений ассоциирован с раком поджелудочной железы, головного мозга, желудка, яичников, меньший с опухолями простаты, молочной железы, меланомой [45; 317].

1.4.1. Градация факторов риска ВТЭО

В настоящее время все факторы риска развития ТГВ принято разделять на большие и малые, транзиторные (временные) и персистирующие, что позволяет определить тактику лечения [191; 204; 241]. Большой провоцирующий фактор повышает риск развития первого эпизода ВТЭО в 10 раз, но через 3 месяца с момента его воздействия риск рецидива ВТЭО сокращается в 2 раза по сравнению с таковым в отсутствие воздействия транзиторного фактора.

К большим провоцирующим факторам относят:

операция под общей анестезией длительностью >30 минут [191; 241]
постельный режим в условиях стационара на протяжении ≥ 3 дней вследствие острого или обострения хронического заболевания [191; 241]
травму с переломами [191]
кесарево сечение [204; 241]

Малый транзиторный фактор в 3-10 раз повышает риск развития первого эпизода ВТЭО, но через 2 месяца с момента его влияние на риск рецидива ВТЭ сокращается в 2 раза.

Малыми транзиторными факторами служат [191; 204; 241]:

операция под общей анестезией <30 минут;
госпитализация в стационар <3 дней вследствие острого заболевания;
терапия эстрогенами/контрацепция;
беременность и послеродовый период;
постельный режим в амбулаторных условиях ≥3 дней при остром заболевании;
повреждение нижней конечности (без перелома) с ограничением активности на ≥ 3 дня;
длительный авиаперелет.

Персистирующим фактором риска принято считать онкологические заболевания, а именно: отсутствие проведенного потенциально радикального лечения, наличие признаков рецидива или прогрессирования заболевания, в условиях продолжающегося лечения [241]]. Хроническим персистирующим фактором, несвязанным с онкологией, служит аутоиммунное и хроническое воспалительное заболевание, в т.ч., кишечника [191; 204].].

Присутствие большого транзиторного фактора ассоциировано с минимальным риском рецидива ТГВ [241; 275]. Напротив, персистирующий фактор риска обусловливает наиболее высокий риск рецидива [241; 275].

1.5. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем.

Болезни вен, лимфатических сосудов и лимфатических узлов, не классифицированные в других рубриках (I80-I89)

I80. Флебит и тромбофлебит:

I80.1 – флебит и тромбофлебит бедренной вены

I80.2 – флебит и тромбофлебит других глубоких сосудов нижних конечностей

I80.3 – флебит и тромбофлебит нижних конечностей неуточненный

I80.8 – флебит и тромбофлебит других локализаций

I80.9 – флебит и тромбофлебит неуточненной локализации

I82 Эмболия и тромбоз других вен:

I82.2 – эмболия и тромбоз полой вены

I82.8 – эмболия и тромбоз других уточненных вен

I82.9 – эмболия и тромбоз неуточненной вены

Исключены: эмболия и тромбоз вен: мозговых (I63.6; I67.6), коронарных (I21-I25), внутричерепных и спинномозговых, септические или БДУ (G08), внутричерепных, непиогенные (I67.6), спинномозговых, непиогенные (G95.1), нижних конечностей (I80), брыжеечных (K55.0), портальных (I81), легочных (I26), осложняющие: аборт, внематочную или молярную беременность (O00-O07, O08.8), беременность, роды и послеродовой период (O22., O87.)

1.6. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

1.6.1. По уровню тромботической окклюзии

В зависимости от уровня тромботической окклюзии ТГВ характеризуется различной частотой эмболических осложнений, развития посттромботической болезни, риском рецидива, что обусловливает необходимость прицельной оценки распространенности тромбоза и причин его развития в соответствии с действующей классификацией. Наибольшее распространение в практике получила классификация по анатомическому принципу с определением уровня тромботической обструкции, в соответствии с которой ТГВ разделяют [188]:

проксимальный, при котором тромботические массы локализованы в подколенной вене, бедренной или подвздошных венах, нижней полой вены вне зависимости от наличия тромбоза вен голени
дистальный, к которому относят тромбоз глубоких вен голени без распространения на подколенную вену.

Для дальнейшей дифференцировки ТГВ по уровню поражения может быть использована классификация с указанием анатомических сегментов, на которые распространяется тромбоз: подвздошно-бедренный (илиофеморальный), бедренно-подколенный (феморопоплитеальный) или другие варианты [188].

1.6.2. По причине развития

В зависимости от провоцирующего фактора возможна следующая классификация тромбоза глубоких вен [188]:

спровоцированный
неспровоцированный

Неспровоцированный ТГВ развивается вне воздействия очевидных факторов риска и имеет умеренный риск рецидива [191]. Провоцирующие развитие ТГВ факторы разделяют на:

большие и малые,
персистирующие и транзиторные (временные) [191].

Подробная классификация факторов риска представлена выше.

1.6.3. По характеру проксимальной части

Исследования по оценке риска ТЭЛА, ассоциированного с наличием флотирующего тромба, не выявили значимой разницы в частоте эмболических событий при окклюзивном и неокклюзивном, в том числе и флотирующем тромбе [39; 277]. Это говорит о невысокой значимости метрической оценки тромба при решении вопроса о его эмбологенности. В настоящее время в зарубежных клинических рекомендациях неокклюзивный ТГВ не рассматривается в качестве показания к механической профилактике ТЭЛА с установкой кава-фильтра [188; 275]. Вместе с тем в одном из исследований было показано, что длина флотирующей верхушки тромба более 7 см ассоциирована с большим числом эмболий в кава-фильтр [18]. Подобные данные могут быть учтены при решении вопроса о тактике лечения пациентов в индивидуальных случаях нестандартных клинических ситуаций.

1.6.4. Формулировка диагноза

При формулировке диагноза рекомендуется отразить: локализация и распространенность тромба. По решению врача диагноз может быть дополнен деталями, касающимися предположительной длительности заболевания, возможных провоцирующих факторов, характеристик проксимальной границы тромботического поражения и морфологических особенностей тромбированных сегментов и наличия эмболического поражения легочного русла.

Примеры формулировки диагноза.

Проксимальный тромбоз глубоких вен левой нижней конечности.
Дистальный тромбоз глубоких вен правой нижней конечности от 02.02.22
Спровоцированный, неокклюзивный, проксимальный тромбоз глубоких вен слева, начальная реканализация глубоких вен голени;
Спровоцированный большим транзиторным фактором бедренно-подколенный тромбоз правой нижней конечности от марта 2021г, полная реканализация бедренной и подколенной вен;
Неспровоцированный дистальный тромбоз левой нижней конечности (венозные синусы) от 10.01.2021; неполная реканализация.

1.7. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Выраженность клинических проявлений ТГВ обусловлена протяженностью тромба. Таким образом, наиболее тяжелое течение наблюдают при поражении подвздошных вен и подвздошно-бедренного сегмента [188]. Типичными симптомами служат выраженный отек нижней конечности, который может распространяться от лодыжки до паховой области или ограничиваться дистальными отделами голени, уменьшение объема движений, гиперемия, напряжение в мышцах, боль в нижней конечности [188; 243]. Боль при тромбозе подвздошных вен меняет свою локализацию и характеристики и приобретает ноющий характер в поясничной области. В ряде случаев ТГВ сопровождается лихорадкой. Распространенный тромбоз с практически полной обструкцией венозного кровотока, который получил название синяя флегмазия, сопровождается массивным отеком, цианозом кожных покровов, интенсивным болевым синдромом. В наиболее тяжелых случаях синей флегмазии при тромбозе всех коллатеральных путей оттока и сосудов микроциркуляторного русла развивается гангрена нижней конечности. Дистальный тромбоз, который составляет до 30% всех ТГВ, может протекать бессимптомно или иметь минимальные проявления в виде боли в голени. При физикальном обследовании у ряда пациентов можно выявить определенные симптомы, которые не являются патогномоничными, но позволяют заподозрить наличие ТГВ. Симптом Хоманса заключается в появлении резкой боли в икроножных мышцах при тыльном сгибании стопы; частота выявления симптом составляет 56%, чувствительность 57,5%, специфичность 30,4% [22; 25]. О наличии симптома Мозеса говорят при болезненности при сдавлении голени в переднезаднем направлении; частота выявления его составляет 45%, чувствительность 45%, специфичность 91,3% [22; 25]. Схож с последним симптом Ловенберга – появление боли в икроножных мышцах при нагнетании давления в наложенной манжете сфигмоманоментра до 60-150 мм. рт. ст.; частота выявления 34%, чувствительность 33,8%, специфичность 56,5% [22; 25]. Более редким является симптом Лискера – появление костных болей, вызываемых постукиванием пальцем по передней поверхности голени медиально от гребня большеберцовой кости; частота выявления составляет 14%, чувствительность 13,8%, специфичность 95,5% [15; 22; 25]. Большинство симптомов ТГВ неспецифичны. Так, для боли в голени чувствительность и специфичность составляют 75-91% и 3-87% соответственно, для отека голени – 35-97% и 8-88% соответственно [243]. Отдельного внимания заслуживает клиническая картина ТГВ у беременных, у которых нередко возникают сложности в диагностике данного заболевания. В 85% случаев ТГВ развивается на левой нижней конечности, что может быть обусловлено сдавлением левой общей подвздошной вены в месте ее пересечения с правой общей подвздошной артерией [143]. В 72% случаев развивается проксимальный тромбоз, который часто осложняется ТЭЛА [143]. Около 71% ТГВ у беременных начинается в подвздошных венах, зачастую ограничиваясь ими без распространения на вены голени [77]. Из них 64% случаев составляют тромбозы подвздошных и/или бедренных вен [77]. Подобная особенность локализации обусловливает нетипичность клинических проявлений.

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

2.1. Критерии установления диагноза/состояния

Критерием диагноза служит сочетание симптомов тромботической окклюзии глубоких вен (отек голени, отек голени и бедра, с или без боли в нижней конечности, ощущением тяжести в ней), возникших внезапно, и инструментальных (ультразвуковых, рентгеновских) данных о наличии тромботических масс в просвете глубоких вен. При бессимптомном ТГВ критерием диагноза служит инструментально подтвержденное наличие тромботических масс в просвете глубоких вен у пациента из группы риска ВТЭО, направленного на исследование с целью скрининга.

2.2. Шкалы вероятности наличия ВТЭО

2.2.1. Вероятность наличия ТГВ: шкала Уэллса (Wells)

Для оценки вероятности ТГВ нижних конечностей по клиническим данным у пациентов с подозрением на тромбоз рекомендуется использовать шкалу Уэллса (Wells) [281; 392; 395]

УДД 2 УУР B.

Комментарий: в клинической практике для оценки вероятности тромбоза глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей используют шкалу Wells. Шкала Wells включает ряд клинических признаков, каждому из которых присваивается один балл. Результаты оценивают по сумме набранных баллов, относящих больных к группам с низкой, средней и высокой вероятности ТГВ. Однако более широко в практике используют дихотомическую оценку индекса Wells по вероятности (ТГВ вероятен, если оценка ≥ 2 либо ТГВ маловероятен, если оценка <2). Тем не менее, существуют ограничения в практическом применении шкалы Wells. Поскольку клинические данные не позволяют достоверно судить о наличии или отсутствии ТГВ, данная шкала не может использоваться в качестве самостоятельного теста для подтверждения или исключения ТГВ. Ее следует применять только в отношении пациентов, у которых заподозрен ТГВ, а последующий диагностический поиск должен включать лабораторные и инструментальные обследования. В сочетании с нормальным уровнем Д-димера и/или отрицательными результатами УЗИ глубоких вен нижних конечностей «низкая вероятность» по шкале Wells может безопасно исключать наличие у пациента ТГВ. Шкала Wells представлена в приложении Г.1

2.2.2. Вероятность наличия ТЭЛА: шкала Уэллса (Wells)

Для оценки вероятности ТЭЛА по клиническим данным у пациентов с подозрением на легочную эмболию рекомендуется использовать шкалу Уэллса (Wells) [343; 393].

УДД 2 УУР B

Комментарий: для оценки вероятности ТЭЛА возможно использование шкалы Уэллса (Wells), которая включает ряд клинических признаков, каждому из которых присваивается от одного до трёх баллов. Результаты оценивают по сумме набранных баллов, относящих пациентов к группам с низкой, умеренной и высокой вероятностью наличия ТЭЛА. Возможно использование как оригинальной, так и упрощенной версии шкалы

2.2.3. Вероятность наличия ТЭЛА: шкала Женева (Geneva)

Для оценки вероятности ТЭЛА по клиническим данным у пациентов с подозрением на легочную эмболию рекомендуется использовать шкалу Женева (Geneva) [132; 343]].

УДД 2 УУР B

Комментарий: шкала Женева (Geneva) включает ряд клинических признаков, каждому из которых признаков присваивается определенное количество баллов. Результаты оценивают по сумме набранных баллов, относящих пациентов к группам с низкой, умеренной и высокой вероятностью наличия ТЭЛА. Аналогично шкале Уэллса (Wells) возможно использование как оригинальной, так и упрощенной версии шкалы.

2.3. Жалобы и анамнез

Клиническая картина и степень выраженности симптомов зависит от объема поражения венозного русла. У части пациентов имеет место бессимптомное течение заболевания, венозный тромбоз выявляется случайно при скрининговом исследовании. Реже первыми признаками ТГВ служат проявления ТЭЛА. Типичными жалобами рекомендуется считать [16; 61; 92; 188; 248; 365; 374; 381]:
отек конечности
цианоз кожного покрова пораженной конечности,
усиление рисунка подкожных вен,
боли распирающего характера в конечности или икроножных мышцах,
снижение подвижности конечности за счет отека и болевого синдрома,
болезненность по ходу сосудисто-нервного пучка .

УДД 4 УУР С

Комментарий: описанные симптомы не исследованы в отношении чувствительности и специфичности. В случае билатерального поражения симптоматика может быть более выраженной для одной из конечностей.

При подозрении на ТГВ рекомендуется проводить тщательный сбор анамнеза с уточнением [247]:
ранее перенесенных эпизодов ВТЭО
семейного анамнеза
операций, травм и иммобилизаций в последние 1-3 месяца,
острых инфаркты миокарда или нарушений мозгового кровообращения в анамнезе, особенно развившихся в молодом возрасте, в т.ч. у родственников,
наличия верифицированных тромбофилий, онкологических или системных заболеваний,
приема химиопрепаратов, глюкокортикостероидов или оральных контрацептивов,
акушерско-гинекологического анамнеза (невынашивания, прерывания беременности на ранних сроках) .

УДД 3 УУР С

2.4. Физикальное обследование

При подозрении на ТГВ рекомендуется оценить наличие [381]:
отека конечности
разницы периметра конечностей на симметричных участках
болезненности при пальпации сосудисто-нервного пучка
симптома Хоманса (появление или усиление боли в икроножных мышцах при тыльном сгибании стопы),
симптома Мозеса (появление боли при переднезаднем сдавлении мышц голени) .

УДД 4 УУР С

При обследовании пациента с ТГВ рекомендуется целенаправленный поиск симптомов ТЭЛА, тщательный осмотр пациента и оценка состояния обеих нижних конечностей [381].

УДД 4 УУР C

2.5. Лабораторные диагностические исследования

Не рекомендуется проведение лабораторных тестов при подозрении на ТГВ с целью диагностики [38; 131; 171; 329].

УДД 3 УУР В

Комментарий: маркёры тромбообразования (Д-димер, растворимые фибрин-мономерные комплексы, тромбин-антитромбиновый комплекс, фибринопептиды А и В) не позволяют в полной мере определить активность процесса и оценить вероятность наличия ТГВ. Определение уровня Д-димера с диагностической целью возможно при наличии клинических признаков ТГВ и невозможности выполнения УЗ-исследования. При нормальном значении диагноз ТГВ может быть исключен с высокой степенью вероятности, а при повышении показателя – необходимо направление пациента в другое учреждение для проведения УЗ-исследования [152; 363].

Рекомендуется контроль показателей гемостаза при применении нефракционированного гепарина (АЧТВ), антагонистов витамина К (МНО) [136; 163; 167].

УДД 3 УУР B

Рекомендуется определение показателей крови (гемоглобин, тромбоциты, мочевина, креатинин) и их контроль в динамике при проведении антикоагулянтной терапии [97]. .

УДД 4 УУР С

В центрах с наличием специализированного оборудования рекомендуется рассмотреть возможность выполнения теста тромбодинамики в сочетании с оценкой анамнестических данных факторов риска ВТЭО, с целью увеличения предиктивной способности шкалы Каприни (Caprini) ( Приложение Г5) у пациентов после обширных оперативных вмешательств [222].

УДД 4 УУР С

В центрах с наличием специализированного оборудования выполнение теста тромбодинамики рекомендуется для мониторинга терапии и профилактики НМГ и НФГ, а также чувствительна к гиперкоагуляции у пациентов из высоких групп риска ВТЭО, включая пациентов онкологического профиля [21; 52]].

УДД 4 УУР С

2.6. Инструментальные диагностические исследования

Для диагностики ТГВ рекомендуется выполнение ультразвукового исследование вен нижних конечностей. Рекомендуется выполнять осмотр глубоких и поверхностных обеих нижних конечностей и нижней полой вены [215; 239; 262; 409].

УДД 2 УУР А

Комментарий: метод позволяет оценить состояние стенок и просвета вен, наличие в них тромботических масс, характер тромба (окклюзивный, пристеночный, флотирующий), его дистальную и проксимальную границы. Наиболее высокую диагностическую ценность имеет исследование в -режиме с компрессией вен через каждые 2 см. При ультразвуковом исследовании обязательно точно указать проксимальную границу поражения и его характер. При наличии симптомов ТЭЛА и отрицательном результате УЗАС необходимо осмотреть внутритазовые, гонадные, почечные и печеночные вен. Ультразвуковое исследование вен нижних конечностей для подтверждения диагноза и уточнения тактики лечения может выполнить любой специалист, занимающийся диагностикой и лечением заболеваний вен и имеющий практический опыт выполнения ультразвукового исследования.

Ультразвуковое исследование рекомендуется проводить у пациентов высокого риска развития ВТЭО или онкологическими заболеваниями в предоперационном периоде с целью раннего скриннинга, а также рекомендовано выполнить и в послеоперационном периоде на 3-5 сутки [262].

УДД 4 УУР С

У пациентов с ТГВ голени, которым невозможно проводить антикоагулянтную терапию, повторное ультразвуковое исследование рекомендуется проводить через 1 неделю или ранее при нарастании симптомов [262].

УДД 4 УУР С

При выявлении илиокавального тромбоза и невозможности точного определения проксимальной границы рекомендуется выполнение МСКТ- или МР-флебографии [188; 262].

УДД 3 УУР В

Комментарий: МСКТ проводят дополнительно для верификации конкурирующих заболеваний и выявления бессимптомной ТЭЛА. В ряде метаанализов МР-флебография обладает чувствительностью и специфичностью сравнительной с УЗ-исследованием.

Выполнение ретроградной илиокаваграфии рекомендуется в случае наличия илиокавального тромбоза при планируемом выполнении катетерной тромбоэктомии и/или имплантации кава-фильтра [188].

УДД 4 УУР С

Комментарий: в настоящее время не рекомендовано использование для рутинного выполнения с целью верификации венозного тромбоза в связи с высокими дозами лучевой нагрузки и инвазивностью вмешательства .

2.7. Иные диагностические исследования

Плетизмография не рекомендуется для рутинного применения для диагностики венозного тромбоза. Имеются данные о высокой информативности при подозрении на рецидив тромбоза [172; 239].

УДД 4 УУР С

Не рекомендуется выполнение компьютерной томографии вен нижних конечностей, которая обладает низкой информативностью у пациентов с ТГВ. МР-исследование (в режиме Т1) обладает большей чувствительностью и специфичностью при илиофеморальном и бедренно-подколенном тромбозе (95-100%) [239].

УДД 4 УУР С

Сцинтиграфия (меченный технецием⁹⁹ фибриноген или тканевой активатор плазминогена) обладает меньшей чувствительностью по сравнению с УЗ-исследованием. Проведение исследование сопряжено с необходимостью специального оснащения клиники и дорогостоящим производством радиофармпрепарата. Для рутинного выполнения не рекомендуется [239].

УДД 4 УУР С

2.8. Шкалы риска развития/рецидива ВТЭО и геморрагических осложнений

2.8.1. Шкалы риска развития/рецидива ВТЭО

2.8.1.1. Риск развития ВТЭО у госпитализированных нехирургических пациентов (шкала Padua)

Для оценки вероятности развития ВТЭО у госпитализированных нехирургических пациентов по клиническим данным рекомендуется использовать шкалу Padua. Данная шкала представлена в приложении Г.3. [55; 399].

УДД 3 УУР C

Комментарий: для оценки риска ТГВ и/или ТЭЛА у нехирургических больных в условиях стационара можно использовать прогностическую шкалу Padua, основанную на выявлении факторов риска венозного тромбоза и позволяющую разделить пациентов на группы низкого (≤ 4 баллов) и высокого риска (≥ 4 баллов) ВТЭО. При высоком риске ВТЭО (≥ 4 баллов по шкале Padua) у пациентов нехирургического профиля необходимо решить вопрос о возможной антикоагулянтной профилактике, но только после оценки риска кровотечения. Данная шкала была разработана на основе единственного когортного исследования, проведенного в Италии, и требует дополнительной валидации на других группах пациентов.

2.8.1.2. Риск развития ВТЭО у госпитализированных нехирургических пациентов шкала IMPROVE VTE

Для оценки риска развития ТГВ нижних конечностей и/или ТЭЛА у нехирургических больных в условиях стационара рекомендуется использовать шкалу IMPROVE VTE [307; 355] . Данная шкала представлена в приложении Г.4.

УДД 3 УУР C

Комментарий: шкала IMPROVE VTE (International Medical Prevention Registry on Venous Thromboembolism/Международный регистр медицинской профилактики венозных тромбоэмболических осложнений) используется для оценки риска ТГВ нижних конечностей и/или ТЭЛА у нехирургических больных в условиях стационара. Данная шкала учитывает факторы риска, возникающие у пациента до и во время пребывания в стационаре и наиболее сильно связанные с развитием ВТЭО факторы в течение первых трех месяцев после госпитализации. Пациенты с ≥ 2 баллами во время госпитализации относятся к группе повышенного риска ВТЭО и могут нуждаться в дополнительной профилактической антикоагулянтной терапии. По данным регистра пациенты с баллом ≥ 4 имели более высокую частоту симптоматического ВТЭО (5,7%) в течение 3 месяцев после выписки из стационара. Кроме того, оценка ≥ 2 была связана с более высоким уровнем общей и ассоциированной с ВТЭО смертности. Шкала IMPROVE VTE во время госпитализации может позволить выявить факторы, связанные с повышенным риском ВТЭО, однако необходимо подтверждать ее эффективность в будущих клинических исследованиях.

2.8.1.3. Риск развития ВТЭО у госпитализированных хирургических пациентов (шкала Каприни (Caprini) ( Приложение Г5))

Для стратификации риска ВТЭО у хирургических пациентов рекомендуется использовать шкалу Каприни (Caprini) [280; 399]]. Приложение Г.5.

УДД 2 УУР A

Комментарий: для стратификации риска ВТЭО у хирургических пациентов в рекомендациях Американской коллегии торакальных врачей (American College of Chest Physicians) в редакции 2012 г. была предложена шкала Каприни (Caprini), Приложение Г5. В зависимости от суммы баллов, полученных при сборе анамнеза и обследовании, пациента относят к группе c очень низким (1 балл), низким (2 балла), умеренным (3 балла) или высоким (5 баллов) риском ВТЭО. Вероятность развития ВТЭО при отсутствии профилактики в этих группах составляет менее 0,5, 1,5, 3 и 6%, соответственно. В связи с отсутствием принципиальных различий в частоте ВТЭО и принципах лечения пациентов низкого и очень низкого рисков в клинической практике целесообразно объединить в одну группу низкой вероятности ВТЭО. Наряду со шкалой Каприни (Caprini), Приложение Г5 большое практическое значение имеет система оценки риска с использованием в качестве основных факторов объема, продолжительности оперативного лечения и возраста пациента. Приложение Г.5.

2.1.8.4. Риск развития ВТЭО у амбулаторных пациентов, получающих химиотерапию (шкала Khorana)

Для стратификации риска ВТЭО у амбулаторных пациентов, получающих химиотерапию, рекомендуется использовать шкалу Khorana [45; 96; 116; 284; 382]. .

УДД 2 УУР B

Комментарий: злокачественные опухоли ассоциированы с высоким риском ВТЭО, применение химиотерапии увеличивает риск ВТЭО в 6,5 раз, а ТЭЛА является ведущей причиной смерти у онкологических больных. Пациенты с онкоассоциированными тромбозами нуждаются в длительной антикоагулянтной терапии, сопряженной с повышенным риском кровотечений и осложнений. Вероятность развития рецидива ВТЭО и отсрочка химиотерапии также приводят к снижению качества жизни. Шкала Khorana – простая и эффективная модель прогнозирования вероятности развития ТГВ и ТЭЛА, ассоциированных с химиотерапией у амбулаторных больных со злокачественными новообразованиями с использованием исходных клинических и лабораторных признаков. Для улучшения показателей оценки шкалы Khorana ряд авторов предложил различные виды ее модификации путем добавления измерений биомаркеров (растворимого Р-селектина и Д-димера) – шкала Vienna CATS [65], типа химиотерапии – шкала PROTECHT [348] или замены индекса массы тела (ИМТ) на статус «эффективности» – шкала CONKO [95, 252]. Статус «эффективности» по ВОЗ – количественная оценка общего самочувствия и повседневной активности больных с онкологическими заболеваниями. Вероятность развития тромбоза среди пациентов с низким риском (0 баллов) составляет 0.3–0.8%, с умеренным риском (1-2 балла) – 1.8–2%, а в группе высокого риска (3 балла) – 6.7–7%. Данная шкала может эффективно использоваться для своевременного выявления онкологических пациентов, получающих химиотерапию, с высоким риском ВТЭО и назначения профилактической антикоагулянтной терапии. Приложение Г.6.

2.8.1.5. Риск рецидива ВТЭО (Венская предиктивная модель)

Для оценки риска рецидива ВТЭО рекомендуется использовать Венскую предиктивную модель (Vienna) [108; 114; 281].

УДД 2 УУР С

Комментарий: на сегодняшний день представлено несколько методов оценки риска рецидива ТГВ и ТЭЛА после первого перенесенного эпизода венозного тромбоза. Венская предиктивная модель (Vienna) разработана на базе проспективного когортного исследования и представлена в виде номограммы, с помощью которой можно рассчитать индивидуальный риск и кумулятивную вероятность рецидива ВТЭО от 1 до 5 лет. Номограмма Vienna оценивает риск рецидива ТГВ или ТЭЛА после перенесенного первичного ВТЭО на основе клинических (тип тромбоза, пол) и лабораторных данных (Д-димер, определяемый после прекращения антикоагулянтной терапии). Для оценки результатов должны быть построены перпендикулярные линии от каждого из параметров (пол, локализация тромба, уровень Д-димера) к верхнему ряду («Баллы») и определено количество баллов для каждого параметра. Затем по сумме полученных баллов всех трех параметров на линии «Сумма баллов» по перпендикуляру определяется кумулятивный риск рецидива тромбоза за 12 и 60 месяцев по нижним шкалам. Данная модель была подвергнута внутренней валидации (проверке правильности стратификации риска на той же популяции участников). Рассчитанный с помощью модели индивидуальный риск хорошо соответствовал реальной частоте рецидивов ВТЭО. Приложение Г.7. Использование Венской предиктивной модели может улучшить стратификацию риска рецидива ВТЭО у пациентов, перенесших первый эпизод неспровоцированных ТГВ или ТЭЛА и не имеющих выраженных тромбофилий. Авторы предполагают, что пациентам с низким риском рецидива ВТЭО не требуется пролонгированная антикоагулянтная терапия. Однако для подтверждения выдвинутых тезисов шкала должна пройти внешнюю валидацию на других популяциях больных с перенесенным ВТЭО.

2.8.1.6. Риск рецидива ВТЭО (шкала DASH)

Для оценки риска рецидива ВТЭО рекомендуется использовать шкалу DASH [114; 281; 373].

УДД 2 УУР С

Комментарий: у пациентов с впервые возникшим неспровоцированным ТГВ и/или ТЭЛА оптимальная длительность антикоагулянтной терапии основана на оценке предполагаемого риска рецидива ВТЭО либо кровотечения. Итальянскими учеными была разработана балльная шкала DASH (D-dimer, Age, Sex, Hormones) для оценки вероятности рецидива ВТЭО на основе четырех индивидуальных данных пациентов: уровень D-димера, возраст, пол и прием эстрогенов для женщин. Шкала DASH позволяет классифицировать риск рецидива ТГВ и/или ТЭЛА по степени низкой (≤1) и высокой (>1) вероятности ВТЭО. Важным моментом является определение концентрации D-димера в сроки через 30 дней после окончания антикоагулянтной профилактики. При низком риске по шкале DASH (от 0 до 1 балла) ежегодная частота рецидива составляет 3,1%, тогда как при высоком (более 1 балла) – ежегодная частота повторного тромбоза увеличивается до 9%. Т.о., данный метод потенциально может быть полезен для принятия решения о продолжении или прекращении антикоагулянтной терапии у пациентов с впервые возникшим неспровоцированным ВТЭО после трехмесячного курса антикоагулянтов. Пациенты с высоким риском по шкале DASH (≥ 2 баллов), вероятно, будут нуждаться в продлении антикоагулянтной терапии при отсутствии риска кровотечения. Приложение Г.8.

2.8.1.7. Риск рецидива ВТЭО (правило HERDOO-2)

Для оценки риска рецидива венозных тромбоэмболических осложнений рекомендуется использовать шкалу HERDOO-2. Широкое использование шкалы требует дополнительного изучения [114; 318; 319].

УДД 2 УУР

Комментарий: предиктивная модель HERDOO-2 разработана для оценки риска рецидива у пациентов с первым неспровоцированным ТГВ и/или ТЭЛА и для принятия решения об отмене или продлении антикоагулянтной терапии после основного курса лечения (3-6-12 месяцев). Оценивают совокупность индивидуальных (возраст и вес) и лабораторных (уровень D-димеров) данных, а также клинических проявлений посттромботической болезни (гиперпигментация, отек, покраснение). Каждой из четырех характеристик присваивается по одному баллу. Наличие более двух баллов относит пациентов к высокому риску рецидива ВТЭО. Для мужчин не было отмечено достоверного влияния каких-либо предикторов на величину риска рецидива, тогда как женщины с отсутствием или одним из критериев HERDOO2 имели низкий ежегодный риск рецидива ВТЭО (1,6%), наличие двух факторов приводило к увеличению ежегодного риска рецидива до 14,1%. Предиктивная модель HERDOO2 была валидирована в многоцентровом проспективном когортном исследовании и может применяться для принятия решения о прекращении приема антикоагулянтов п, в особенности у женщин с первичным неспровоцированным ТГВ и/или ТЭЛА. Приложение Г.9.

2.8.2. Шкалы риска геморрагических осложнений

2.8.2.1. Шкала HAS-BLED

Для оценки риска геморрагических осложнений у пациентов с ВТЭО, получающих антикоагулянтную терапию, рекомендуется использовать шкалу HAS-BLED [68; 75; 205; 281; 290; 328; 408].

УДД 3 УУР В

Комментарий: шкала HAS-BLED – это простой и надежный клинический инструмент для оценки индивидуального риска большого кровотечения в течение 1 года у пациентов с фибрилляцией предсердий, получающих непрямые антикоагулянты. Под большим кровотечением подразумевается любое интракраниальное кровоизлияние, кровотечение, требующее госпитализации, или сопровождающееся снижением гемоглобина >2 г/л, или требующее гемотрансфузии. Шкала включает ряд признаков, каждому из которых присваивают один балл, результат оценивают по их сумме. Риск кровотечения считают высоким при наличии более трех баллов. Риск возрастает от 1.02% в год при одном балле до 12,5% при сумме баллов пять и более. Шкала обладает высокой предсказательной ценностью, была валидирована на различных независимых когортах и хорошо коррелирует с риском внутримозгового кровоизлияния. HAS-BLED может быть оптимальным выбором для оценки риска кровотечений в клинической практике не только у больных с фибрилляцией предсердий, но и при остром коронарном синдроме и кардиохирургических операциях. В нескольких когортных исследованиях шкалу HAS-BLED применяли для оценки риска кровотечений у пациентов с ВТЭО, принимающих антикоагулянты, в том числе ПОАК. В недавнем крупном когортном исследовании было показано, что HAS‐BLED имеет хорошую прогностическую значимость у пациентов с ВТЭО, где сумма HAS‐BLED ≥4 ассоциировалась с высоким риском больших кровотечений [68]. В то же время, в исследовании к группе высокого риска больших кровотечений относили пациентов с ВТЭО и суммой баллов ≥ 3 [205]. Результаты этих когортных исследований дают основание для оценки диапазона баллов HAS‐BLED и своевременной коррекции потенциально обратимых факторов риска крупных кровотечений, таких как избыток алкоголя, прием НПВС или пероральных антитромбоцитарных препаратов, неконтролируемой артериальной гипертензии и тщательного мониторинга международного нормализованного соотношения у пациентов с острым ВТЭО с высоким баллом HAS-BLED. Приложение Г.15

2.8.2.2. Шкала VTE-BLEED

Для оценки риска геморрагических осложнений у пациентов с ВТЭО, получающих антикоагулянтную терапию, рекомендуется использовать шкалу VTE-BLEED [200; 201; 206].

УДД 3 УУР В

Комментарий: стратификация индивидуального риска кровотечения до начала антикоагулянтной терапии у пациентов с острым ТГВ и/или ТЭЛА потенциально может помочь клиницистам в принятии решений об оптимальной интенсивности и длительности терапии. Шкала VTE-BLED разработана для оценки риска кровотечений у пациентов с ТЭЛА на основе анализа результатов исследования RE-COVER и представлена в виде прогностических критериев, которым присваивается от 1 до 2 баллов. Высоким риск больших кровотечений считают при наличии 2 и более баллов. При меньших показателях, которые наблюдали у 74% пациентов в исследовании RE-COVER, риск кровотечений на фоне продленной антикоагулянтной терапии был минимальным (2,8%). Оценка VTE-BLED может быть полезна для принятия решения о возможном продлении антикоагулянтной терапии после первых 3-6 месяцев, при сопоставлении с индивидуальным риском ВТЭО. Приложение Г.10

2.8.2.3. Шкала RIETE

Для оценки риска геморрагических осложнений у пациентов с ВТЭО, получающих антикоагулянтную терапию, рекомендуется использование шкалы RIETE [324]. .

УДД 3 УУР В

Комментарий: шкала оценки риска кровотечений RIETE разработана на основе данных регистра пациентов с ВТЭО (Registry of Patients with Venous Thromboembolism) и может использоваться в клинической практике при необходимости назначения антикоагулянтной терапии. Риск большого кровотечения оценивают по шести переменным. При валидации шкалы RIETE частота больших кровотечений у пациентов с ВТЭО составила 0,1%, 2,8% и 6,2%, соответственно, в группах с низким, средним или высоким риском кровотечений в течение первых трех месяцев антикоагулянтной терапии. Приложение Г.11.

2.8.2.4. Шкала ACCP

Для прогнозирования риска кровотечений у пациентов с ВТЭО, принимающих оральные антикоагулянты (варфарин), рекомендуется использование шкалы ACCP [149; 279].

УДД 3 УУР В

Комментарий: в рекомендациях Американской коллегии торакальных врачей в редакции 2012 г. была предложена модель прогнозирования риска больших кровотечений у пациентов с ВТЭО, принимающих оральные антикоагулянты (варфарин). Данная модель включает достаточно широкий спектр факторов, отсутствие которых относит пациентов к низкому риску, наличие одного – к умеренному, а двух и более факторов – к высокому риску крупных кровотечений. Базовый годовой риск представлен в приложении Г.12. Следует отметить, что оценка риска кровотечений по ACCP была разработана путем анализа исследований, основанных только на использовании непрямых ОАК, поэтому применять данную шкалу у пациентов с ВТЭО при длительном лечении ПОАК не является целесообразным. Приложение Г.15

2.9. Исследования на врожденные и приобретенные тромбофилии

2.9.1. Общая информация о тромбофилиях

Вероятность венозного тромбоза увеличивается, если у больного имеется наследственная или приобретенная тромбофилия. Термин «наследственная» тромбофилия чаще всего применяют, когда генетическая мутация влияет на количество или функцию белка в системе коагуляции и приводит к повышенной свёртываемости крови. Сегодня к общепринятым наследственным тромбофилическим маркерам, по которым рекомендуется проводить типирование, относят лишь дефицит естественных антикоагулянтов (антитромбина III, протеинов C и S) и мутации в генах факторов F V Leiden и FII G20210A, к приобретенным – антифосфолипидный синдром (антифосфолипидные антитела: волчаночный антикоагулянт, анти-b2-гликопротеин I и антикардиолипиновые IgG и IgM антитела).

Условно наследственные тромбофилии можно классифицировать, как тромбофилии с потерей функции естественных антикоагулянтов (т. е. дефицит антитромбина, протеинов С и S); или с усилением функций, связанных с мутациями в белках коагуляционной системы (т. е. мутации в генах фактора V Leiden и протромбина G20210A). Однако существует большое количество верифицированных на сегодняшний день наследственных и приобретенных состояний, также ассоциированных с риском ВТЭО (таблица 3). В недавнем крупном метаанализе данных полногеномного поиска ассоциаций (Genome-Wide Association Study, GWAS) по ВТЭО было идентифицировано 34 локуса, ассоциированных с тромбообразованием, связанных не только с системой коагуляции и фибринолиза, но также с тромбоцитами, эритроцитами и воспалением [197; 220]. Тем не менее, венозные тромбозы чаще обусловлены мутациями в генах, кодирующих компоненты системы коагуляции и ее регуляции. К наиболее значимым приобретенным гиперкоагуляционным состояниям, приводящим к ВТЭО, помимо антифосфолипидного синдрома, относят приобретенный дефицит ингибиторов коагуляции (например, печеночная недостаточность, нефротический синдром и лечение L-аспарагиназой), миелопролиферативные расстройства и прочие факторы, представленные в таблице 3.

Таблица 3. Основные наследственные и приобретенные тромбофилии

Наследственные тромбофилии

Дефицит антитромбина

Дефицит протеина С

Дефицит протеина S

Фактор V Leiden

Резистентность к активированному протеину С (без мутации в гене FV Leiden)

Варианты протромбина G20210A

Дисфибриногенемия

Фактор XIII 34val

Фибриноген (G) 10034T

А и/или B аллели групп крови ABO

Протромбин Yukuhashi (II R596L)

Приобретенные тромбофилии

Антифосфолипидные антитела: антикардиолипиновые антитела (IgG и IgM) и/или волчаночный антикоагулянт и/или антитела к b2-гликопротеину I, определяемые в двух или более случаях исследования с интервалом не менее 12 недель

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Миелопролиферативные синдромы с мутацией JAK2V617F

Другие причины, ассоциированные с гиперкоагуляцией

Гемолитические состояния, например, серповидноклеточные кризы

Любые воспалительные заболевания (пневмония, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, системная красная волчанка, болезнь Adamantiades-Behçet).

Нефротический синдром (определение антитромбина в моче)

2.9.2. Распространенность тромбофилий и риск ВТЭО

Распространенность основных наследственных и приобретенных тромбофилий и относительный риск развития ВТЭО представлены в таблице 4.

Таблица 4. Распространенность наследственных и приобретенных тромбофилий и относительный риск развития ВТЭО

Дефицит/мутация тромбофилии	Распространенность в общей популяции, %	Распространенность у пациентов с ВТЭО, %	Относит. риск первого ВТЭО, по сравнению с контролем
Антитромбин III (гетерозигота)	0,02	1	10–30
Протеин С (гетерозигота)	0,2–0,5	1–3	10
Протеин С (гомозигота)			Очень высокий риск
Протеин S (гетерозигота)	0,1–0,7	1–2	8
Протеин S (гомозигота)			Очень высокий риск
FV Leiden (гетерозигота) 1691 G/A	2–15	10–20	3–7
FV Leiden (гомозигота) 1691A/A	0,06–0,25	–	80
FII 20210G/A (гетерозигота)	1–2	3–5	3–7
FII 20210A/A (гомозигота)	Редко	Редко	10–20
Комбинация гетерозигот по FV Leiden и FII G20210A или другому генетическому фактору риска (два или более дефектов)	Редко	Редко	10–20
FVIII > 150%	11	25	2
Антифофолипидный синдром	2	4–15	7–10
Миелопролиферативные синдромы с мутацией JAK2	0,1–0,2	3,2 (тромбозы вен внутренних органов)	2–3
Дисфибриногенемия	Редко	Редко	5–7
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия	1–9/100 000	Редко	3–5

В настоящее время обоснованно считают, что клинические факторы играют более важную роль в определении риска как заболевания, так и его рецидива. Семейный анамнез и подтвержденный перенесенный эпизод ВТЭО, а также наличие более одного родственника первой степени с ВТЭО позволяют обоснованно предполагать наличие у пациента наследственой тромбофилии. Есть еще целый ряд ситуаций, в которых можно предполагать, что у пациента имеется тромбофилия (таблица 5)[360].

Таблица 5. Клинические ситуации, которые могут указывать на наличие наследственной тромбофилии

Первый эпизод неспровоцированного ВТЭО в молодом возрасте (до 45 лет)

Рецидив ВТЭО

Тромбоз «необычной» локализации ВТЭО (церебральные синусы, брыжеечные, печеночные вены и т.д.)

ВТЭО во время беременности и в послеродовом периоде

ВТЭО, связанный с использованием эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов или заместительной гормональной терапии (ЗГТ)

Первый эпизод ВТЭО в любом возрасте у пациента с семейным анамнезом ВТЭО у родственников 1-й степени родства с дебютом заболевания до 50 лет

Варфарин-индуцированный некроз кожи

Идиопатическое ВТЭО или ВТЭО без какой-либо определенной причины (операция, травма)

Отсутствие известных на сегодняшний день маркеров наследственной тромбофилии у пациентов с семейным анамнезом по ВТЭО при проведении тестирования не исключает генетического дефекта.

2.9.3. Наиболее значимые тромбофилические состояния

2.9.3.1. Наследственный дефицит естественных антикоагулянтов (антитромбина, протеин C, протеин S)

Дефицит естественных антикоагулянтов (антитромбина, протеинов C и S) наследуется по аутосомно-доминантному типу и составляет 10–15% семейных тромбофилий. Однако такие аномалии встречаются редко в общей популяции, и по разным оценкам их распространенность составляет примерно один случай на 5000 человек. Из-за своей генетической гетерогенности диагностика дефицита естественных антикоагулянтов осуществляется с помощью антигенных или функциональных анализов. Дефицит может быть 1-го типа, когда происходит одномоментное снижение биохимической активности и концентрации антигена в плазме, либо 2-го типа при функциональном дефекте, когда биохимическая активность снижается, несмотря на нормальную концентрацию антигена.

Антитромбин является основным ингибитором тромбина. Связывание его с гепарином или гепарансульфатом резко усиливает ингибирующую активность. Гетерозиготное носительство дефицита антитромбина довольно редко встречается в общей популяции (~ 0,02%) и связано примерно с 5–20-кратным увеличением риска ВТЭО. При этом тромбоз, как правило, развивается в раннем возрасте. К настоящему времени идентифицировано более 250 различных мутаций в гене антитромбина. Большинство из них являются миссенс-мутациями, т.е. приводят к замене в аминокислотной последовательности белка и дефициту этого естественного антикоагулянта. До сих пор в литературе не было описано ни одного случая гомозиготного носительства дефицита антитромбина. За исключением мутаций, влияющих на сайт связывания гепарина, гомозиготный дефицит антитромбина считается несовместимым с жизнью.

Протеин С – это витамин К-зависимая протеазе, синтезируемая в печени, которая при активации тромбином оказывает антикоагулянтное действие путем протеолитической деградации активированных факторов V и VIII, участвующих в генерации тромбина. Важным неэнзиматическим кофактором этих реакций служит протеин S. Известно более 150 различных миссенс мутаций этого гена, приводящих к феномену дефицита протеина С. Установлено, что гомозиготное носительство дефицита протеина С приводит к массивным тромбозам микроциркуляторного русла, вызывающим фульминантные некрозы кожи у новорожденных. Таким образом, гомозиготные носители мутаций в гене протеина С часто погибают в неонатальном периоде. Гетерозиготное носительство дефицита протеина С наблюдается в популяции с частотой в среднем 0,2–0,5% и ассоциировано с 8-10-кратным риском развития ВТЭО. Пациенты с дефицитом протеина С подвергаются повышенному риску некроза кожи во время начала терапии антагонистом витамина К (варфарина) (известным также как варфарин-индуцированный некроз кожи).

Протеин S – витамина К - зависимая протеаза. Помимо участия в качестве неферментативного кофактора в процессе АПС-опосредованной протеолитической деградации активных форм факторов V и VIII, протеин S обладает самостоятельной антикоагулянтной функцией за счет его прямого взаимодействия с факторами Va и Xa. В нормальных физиологических условиях около 60% от всего количества протеина S в плазме находится в связанной форме, однако антикоагулянтными свойствами обладает лишь несвязанная форма протеина S («свободный протеин S»). Снижение концентрации свободного протеина S ассоциировано с повышением риска ВТЭО примерно в 2-10 раз и повышением риска варфарин-индуцированного некроза кожи.

2.9.3.2. Фактор V Leiden 1691 G/A

Фактор V (FV), или лабильный фактор, является гликопротеином плазмы крови. В отличие от большинства факторов свертывания крови FV не имеет ферментативной активности. Активированная форма фактора V (FVа) выступает в качестве кофактора для преобразования протромбина в тромбин активированным фактором Х. Активация FV осуществляется тромбином в присутствии ионов Са2+, а его инактивация происходит под действием активированного протеина С (АПС). Лейденская мутация в гене фактора V (FV Leiden) представляет собой однонуклеотидный полиморфизм (Single Nucleotide Polymorphism, SNP) в гене фактора V и заключается в замене гуанина на аденин в позиции 1691 (G1691A), что приводит к замене аргинина на глутамин в позиции 506 (Arg506Gln) аминокислотной последовательности белка. Эта аминокислотная замена не позволяет АПС распознать место расщепления на факторе V, что приводит к устойчивости к антикоагулянтному действию АПС. Мутация фактора V Leiden является наиболее распространенной причиной резистентности к активированному протеину С. Этот вариант чаще встречается у белого населения, чем у других этнических групп, таких как азиаты или африканцы. Частота AПC-резистентности достаточно высока как у пациентов с ВТЭО (20–60%), так и в группе здорового населения (5–10%) [162]. Гетерозиготы по варианту FV Leiden имеют пожизненное состояние гиперкоагуляции, связанное примерно с 5-кратным увеличением риска венозного тромбоза. Еще более высоким риском развития ВТЭО (по разным данным, 20–80-кратным) характеризуются гомозиготные носители данной мутации. Любопытно, что во многих исследованиях было показано, что носительство гетерозиготного варианта Лейденской мутации ассоциировалось с дистальной локализацией ТГВ и снижением риска ТЭЛА.

2.9.3.3. Вариант протромбина G20210A

Активированный фермент тромбин играет важную роль в механизмах гемостаза и тромбоза: он преобразует фибриноген в фибрин с дальнейшим образованием кровяного сгустка, стимулирует агрегацию тромбоцитов и активирует факторы свертывания V, VII, VIII, XI и XIII. Мутация гена протромбина G20210A характеризуется заменой нуклеотида гуанин (G) на аденин (A) в позиции 20210 и, таким образом, не изменяет структуру молекулы протромбина. Однако мутация связана с увеличением уровня протромбина в плазме, который может быть в 1,5–2,0 раза выше, чем в норме, или его активности примерно на 30%. Это приводит к пожизненному состоянию гиперкоагуляции, что связано примерно с 3-4-кратным увеличением риска развития венозного тромбоза. Мутация G20210A в гене протромбина выявляется у 2–4% здоровых людей и у 6–8% больных с венозным тромбозом [294]. Гетерозиготное носительство варианта FII G20210A ассоциировано с повышенным риском развития «изолированной» ТЭЛА, т.е. при отсутствии клинико-инструментальных признаков ТГВ, а также с риском рецидива ВТЭО. Кроме того, сочетанное наследование мутаций в генах факторов II и V имеет синергичный эффект в манифестации ВТЭО и приводит почти к пятикратному увеличению риска рецидива заболевания [110].

2.9.3.4. Другие наследственные ассоциации

Помимо классических наследственных тромбофилий, существует большое количество протромбогенных вариантов генов, кодирующих компоненты коагуляционной системы, отдельное носительство которых слабо связано с риском ВТЭО. Однако их сочетанное наследование способствует синергичному эффекту и манифестации заболевания при воздействии внешнего провоцирующего фактора. В связи с тем, что сегодня известны далеко не все варианты генетической предрасположенности к ВТЭО, объективно оценить частоту встречаемости «мультигенной» формы тромбофилии пока не представляется возможным.

К таким генетическим факторам риска относят дисфибриногенемию, повышение уровня факторов I, VIII, IX, XI, TAFI, PAI -1, низкий уровень TFPI, изменения функциональности из-за полиморфизма FXIII или эндотелиального рецептора протеина С (EPCR) и другие [400]. Дисфибриногенемии чрезвычайно редко встречаются в популяции и могут вызывать кровотечения и тромботические эпизоды иногда у одного и того же пациента. В последнее время разрабатываются множественные генетические модели риска тромбоза, которые включают от 5 до 15 основных генов, задействованных в риске ВТЭО [36]. Также у пациентов с первой группой крови риск возникновения ВТЭО гораздо ниже, чем у пациентов с со второй и третьей группами крови. Гиперкоагуляционный статус у пациентов с ненулевыми группами крови вызван носительством полиморфизма гена ABO rs8176719. Аллель insG, характерный для фенотипа ненулевых группы крови, приводит к увеличению риска развития ВТЭО в 1.5 раза, предположительно, из-за 25% повышения уровней факторов VIII и von Willebrand (vWF).

2.9.3.5. Антифосфолипидный синдром

Антифосфолипидный синдром (АФС) – симптомокомплекс, включающий рецидивирующие тромбозы (артериальные и/или венозный+е) и акушерскую патологию (чаще синдром потери плода), связанные с синтезом антифосфолипидных антител: антикардиолипиновых антител и/или волчаночного антикоагулянта, и/или антител к b2-гликопротеину I (анти-b2-ГП I). АФС относится к приобретенным тромбофилиям и может быть причиной не только ВТЭО, но и инсульта в молодом возрасте, тромботического инфаркта миокарда и плацентарной недостаточности. Для лабораторного подтверждения диагноза АФС необходимо исследовать три показателя (волчаночный антикоагулянт; антикардиолипиновые антитела; и анти-бета-2 гликопротеина I), каждый из которых может выявляться самостоятельно либо в комбинации с другим показателем. Тест необходимо повторить через 12 недель, поскольку могут возникать транзиторные антитела. АФС диагностируют при наличии одного клинического и одного серологического критерия. Риск развития тромботических осложнений классифицируют, как высокий при обнаружении: только волчаночного антикоагулянта; положительных всех трёх типов антифосфолипидных антител; либо изолированного постоянного повышения антикардиолипиновых антител до высокого и среднего уровней; низким риск тромбоза считают при изолированном периодическом повышении каждого из антифосфолипидных антител.

Катастрофический АФС – наиболее тяжелая быстро развивающаяся форма антифосфолипидного синдрома с формированием множественных микротромбозов микроциркуляторного русла жизненно важных органов и развитием полиорганной недостаточности на фоне высокого титра антифосфолипидных антител. Это жизнеугрожающее состояние с 50% - ным уровнем смертности [27; 370].

2.9.3.6. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) является редким приобретенным клональным гематологическим заболеванием, вызванным соматической мутацией гена фосфатидилинозитол гликана класса А (PIG-A) в стволовых кроветворных клетках. ПНГ характеризуется хроническим внутрисосудистым гемолизом, костномозговой недостаточностью, тромбозами, нарушением функции почек и другими тяжелыми клиническими синдромами. Действие комплемента на поверхности кроветворных клеток, включая тромбоциты и лейкоциты, индуцирует повышенный риск тромботических событий. Пациентам с ПНГ и венозными тромбозами в анамнезе, помимо традиционной поддерживающей терапии, показано назначение антикоагулянтной терапии на неопределенный срок [23; 148; 265; 360].

2.9.4. В каких случаях выполнять тестирование на тромбофилии

Пациентам со спровоцированным ТГВ и/или ТЭЛА тестирование на маркеры наследственной и/или приобретенной тромбофилии не рекомендуется

УДД 1 УРР C

Комментарий: сегодня научные сообщества ставят под сомнение необходимость тестирования на наследственные и приобретенные тромбофилии пациентов с идиопатическим, то есть с неспровоцированным каким-либо известным фактором риска, ТГВ. Ситуации и критерии, по которым можно судить о необходимости такого тестирования, остаются спорными и обусловлены необходимостью оценки риска повторного эпизода ВТЭО. Поскольку патогенез венозного тромбоза является сложным многофакторным процессом, основанным на взаимодействии генетических и эпигенетических факторов с факторами внешней среды (хирургия, травма, беременность, иммобилизация, острая медицинская болезнь, рак и т. д.) и индивидуальными особенностями образа жизни индивида (ожирение, курение, стресс, малоподвижный образ жизни и т. д.), наличие тромбофилического дефекта может быть лишь одним из многих компонентов, определяющих риск первичного венозного тромбоза или его рецидива. Т.о., даже при наличии известной тромбофилии для определения продолжительности лечения рекомендуется комплексная оценка факторов риска.

2.9.4.1. Когда тестировать на тромбофилии

Тестирование на тромбофилии рекомендуется рассматривать в следующих ситуациях:

у молодых пациентов (в возрасте до 40-45 лет) с первым неспровоцированным ВТЭО. Однако отрицательные тесты на типичные тромбофилии не исключают наличия еще не идентифицированных маркеров тромбофилии либо полигенного наследования и не должны быть показанием для прекращения антикоагулянтной терапии после трех – шести месяцев лечения. В тоже время, выявление тяжелой тромбофилии может являться поводом для длительной антикоагулянтной терапии с периодической оценкой риска/пользы рецидива и кровотечения;
у пациентов с неспровоцированными тромбозами нетипичной локализации (например, в церебральных венах) с семейным анамнезом ВТЭО в первой линии родства;
у женщин с ВТЭО и с неблагоприятным акушерским анамнезом (повторяющиеся выкидыши, внутриутробная гибель плода, преэклампсия и другие поздние акушерские заболевания, вызванные ишемией плаценты) тестирование на антифосфолипидные антитела является обязательным. Ранняя диагностика АФС и своевременное назначение профилактической антиоагулянтной терапии может способствовать предотвращению акушерской заболеваемости;

У пациентов с подтвержденной тромбофилией риск рецидива ВТЭО варьирует в зависимости от типа тромбофилии и увеличивается при их сочетанном наследовании. Наблюдательные исследования показывают, что антикоагулянты одинаково эффективны у пациентов с тромбофилией и без нее. Однако риск рецидива ВТЭО после прекращения антикоагулянтной терапии может быть выше у пациентов с разными типами тромбофилии. Так риск рецидива значительно выше у пациентов с тяжелой формой наследственной тромбофилии (при дефиците естественных антикоагулянтов, при гомозиготных или комбинированном гетерозиготных вариантах по FV Leiden и FII G20210A, а также у пациентов с АФС). Тем не менее, эксперты ACCP относят тромбофилии к факторам, которые «могут предсказать риск рецидива, но не являются достаточным обоснованием для длительной антикоагулянтной терапии».

Из-за отсутствия рандомизированных клинических исследований рекомендации по особенностям ведения пациентов с тромбофилией и ВТЭО основаны на доказательствах невысокого уровня. Наличие тромбофилии лишь один из многих факторов риска, поэтому польза от тестирования для обоснования решений о тактике лечения не доказана.

Пациентам с неспровоцированным (идиопатическим) ТГВ и/или ТЭЛА рутинное тестирование на маркеры наследственной и/или приобретенной тромбофилии проводить не рекомендуется [89; 135; 360].

УДД 1 УРР C

Для пациентов с неспровоцированным (идиопатическим) ТГВ и/или ТЭЛА и семейным анамнезом ВТЭО (родственники первой линии родства) рекомендуется рассмотреть целесообразность тестирования на маркеры наследственной и/или приобретенной тромбофилии [251; 360].

УДД 1 УРР В

Для молодого пациентов с неспровоцированным (идиопатическим) ТГВ рекомендуется тестирование на антифосфолипидные антитела, если предполагается решать вопрос о прекращении антикоагулянтной терапии [251; 360].

УДД 1 УРР В

2.9.5. Когда (по срокам) выполнять тестирование на тромбофилии

Не рекомендуется выполнять тестирование на наследственные тромбофилии в период острого тромбоза или в течение 3-месячного периода антикоагулянтной терапии [27; 360].

УДД 1 УРР В

2.10. Онкопоиск

Для пациентов с неспровоцированным ТГВ и/или ТЭЛА рекомендуется клиническое обследование и скрининг на онкозаболевания с учетом пола, в отличие от расширенного скрининга на скрытые злокачественные новообразования [29; 181; 198; 199; 230; 406].

УДД 1 УРР A

Комментарий: онкологические заболевания являются одним из ведущих факторов риска ТГВ и ТЭЛА. Пациенты с онкологической патологией подвергаются большему риску ВТЭО, по сравнению с общей популяцией (5–20%). Риск развития ВТЭО, кровотечения и ранней смертности среди пациентов, получающих системную противоопухолевую терапию, варьирует в зависимости от типа рака, метода лечения, а также от индивидуальных для пациента факторов. Риск ВТЭО особенно высок среди определенных онкологических подгрупп, нуждающихся в госпитализации для оперативного, медикаментозного либо для иных видов лечения. К другим факторам, связанным с повышенным риском ВТЭО, относят пожилой возраст, мужской пол, тип и стадию онкологического заболевания. Самую высокую частоту ВТЭО отмечают при раке поджелудочной железы, почек, яичников, легких и желудка. Венозные тромбозы могут быть первым признаком недиагностированного рака. У пациентов с неспровоцированным ВТЭО без злокачественных новообразований в анамнезе на догоспитальном этапе в 4–12% случаев выявляют рак различной локализации во время последующего лечения. ВТЭО у онкологических пациентов может препятствовать проведению химиотерапии, ухудшить качество жизни, увеличивать риск рецидива рака и ранней смертности. Существует две стратегии скрининга: расширенный онкопоиск и ограниченный. В разных исследованиях к ограниченному скринингу относили анамнез, основные анализы крови, органоспецифические тесты (половые онкомаркеры, рентген органов грудной клетки и прочие). К расширенной диагностике относят комплекс лабораторно-инструментальных исследований, включающий ректальное обследование, анализ кала на скрытую кровь, СКТ грудной летки или позитронно-эмиссионную томографию, а также маммографию и СКТ брюшной полости у женщин и прочие. Однако такая стратегия сопряжена с риском ложноположительных результатов, дополнительным облучением и реакцией на контрастные вещества, а также существенными финансовыми затратами. В то же время сравнительные исследования не показали клинически значимого преимущества расширенной стратегии скрининга, по сравнению с ограниченной. При расширенном онкопоиске у пациентов с ВТЭО частота верифицированных онкологических заболеваний оказалась выше, чем при ограниченном скрининге (7,5% против 6,1%; относительный риск [ОР] 1,22; 95% ДИ 0,90 – 1,65), однако достоверного снижения смертности ни от рака, ни от других причин в разных исследованиях не наблюдали [199; 406] . Jara-Palomares L. et al. предложили прогностическую модель оценки риска скрытого рака у пациентов с ВТЭО, включенных в регистр RIETE. В модель включили клинические и лабораторные признаки, независимо ассоциированные с онкологией: мужской пол, возраст> 70 лет, хронические заболевания легких, анемия, предшествующее ВТЭО, недавняя операция. Доля пациентов с онкологией, набравших ≤ 2 баллов, составила 5,8%, а ≥ 3 баллов – 12%. Пациентам с высокой суммой баллов рекомендован дальнейший развернутый диагностический поиск онкологических заболеваний. Тем не менее, данная шкала показала слабую прогностическую эффективность в ряде клинических исследованиях [181]. Аналогичным образом Кохрановский обзор показал, что в настоящее время нет достаточных доказательств эффективности расширенного онкопоиска в снижении заболеваемости раком или ВТЭО-ассоциированной смертностью у пациентов с первым эпизодом неспровоцированного ВТЭО [29; 181; 198; 199; 230; 406].

2.11. Диагностика тромбоза глубоких вен в системе верхней полой вены

Типичными жалобами рекомендуется считать:
отек всей конечности или ее части
цианоз кожного покрова пораженной конечности
усиление рисунка подкожных вен
боли и быстрая утомляемость конечности
снижение подвижности конечности за счет отека и болевого синдрома
болезненность по ходу сосудисто-нервного пучка
парастезии [155; 184; 232; 257; 292].

УДД 2 УУР В

Комментарий: в некоторых случаях тромбоз в системе верхней полой вены может быть бессимптомным [326]. Клинические признаки могут быть специфичны в 30-64%.

Первичный ТГВ верхних конечностей может развиться спонтанно или в результате анатомических особенностей (синдром верхней апертуры (грудного выхода), синдром Педжета-Шреттера, добавочное шейное ребро, экзостозы, перелом ключицы, синдром лестничной мышцы) [125; 142]. Вторичный ТГВ верхних конечностей обусловлен наличием центрального или периферического венозного катетера или порт-системы (особенно при использовании катетеров из полиэтилена или покрытые тефлоном), онкологического заболевания (паранеопластический синдром, опухоль Пенкоста, новообразования средостения). Реже причиной являются коагулопатии или генетические мутации (мутация факторов Лейдена (FV) или протромбина 20210А), а также состояние после имплантации кардиостимулятора [125; 142; 160; 236].

С целью диагностики ТГВ верхней конечности рекомендуется дуплексное ультразвуковое исследование [125; 142; 297].

УДД 2 УУР В

Комментарий: компрессионная проба позволяет установить проходимость венозного сегмента, в тех зонах, где это невозможно наличие венозного тромбоза подтверждают с использованием различных методов определения кровотока (доплеровское цветовое кодирование, импульсно-волновой, постоянно-волновой или энергетический допплер, B-режим)

Антероградная флебография рекомендована в случае трудности диагностики сегментарного тромбоза с локализацией в проксимальных отделах. Данное вмешательство целесообразно при планировании лечебного этапа (тромболизис, стентирование) [125; 142].

УДД 3 УУР С

Компьютерная или магнитно-резонансная томография рекомендованы для диагностики при наличии центральной обструкции и диагностики заболеваний, ставших причиной заболевания [125; 142].

УДД 3 УУР С

2.12. Верификация ТЭЛА

2.12.1. Жалобы и клиническая картина ТЭЛА

Диагностическую тактику ТЭЛА рекомендовано основывать на оценке клинической вероятности соответственно клиническим данным и прогностическим шкалам [60; 105; 132; 178; 229; 256; 394].

УДД 1 УУР А

Комментарий: симптомы ТЭЛА неспецифичны. Наиболее часто ТЭЛА подозревают при наличии у пациента одышки, боли за грудиной, предсинкопального состояния или обморока, кровохарканья, нестабильности гемодинамики. В ряде случаев ТЭЛА может быть бессимптомной. У пациентов с подозрением на ТЭЛА ее вероятность оценивают при помощи валидизированных модифицированного индекса Geneva и индекса Wells. Соответствие всем критериям позволяет исключить тромбоэмболию легочной артерии у лиц с ее низкой вероятностью.

У пациентов с ТГВ при отсутствии клинических признаков ТЭЛА рутинное обследование с целью верификации ТЭЛА не рекомендуется [134].

УДД 3 УУР С

2.12.2. Лабораторные диагностические исследования при подозрении на ТЭЛА

У пациентов с отсутствием клинических и инструментальных признаков ТГВ, при подозрении на ТЭЛА (низкий или промежуточный риск по шкалам вероятности) рекомендуется определение уровня Д-димера, что поможет избавиться от дополнительных визуализирующих методов исключения ТЭЛА [43; 60; 285; 286; 311; 353; 394].

УДД 1 УУР А

Комментарий: отрицательная прогностическая ценность определения уровня Д-димера высока. Положительная же прогностическая ценность повышенного уровня Д-димера крайне низкая, определение уровня Д-димера для верификации ТЭЛА может быть бесполезно.

У пациентов с высоким прогностическим индексом ТЭЛА определение уровня Д-димера не рекомендуется, т.к. его нормальный уровень не исключает выполнение визулиазирующих исследований для верификации ТЭЛА [268; 359] .

УДД 3 УУР

2.12.3. Инструментальная диагностика ТЭЛА

Рекомендуется выполнение компьютерной томографии легких с контрастным усилением или КТ-ангиопульмонографии для визуализации легочного русла у пациентов с подозрением на ТЭЛА [73; 140; 282] .

УДД 1 УРР А

Рекомендуется выполнение ангиопульмонографии для верификации ТЭЛА. [112; 302; 357].

УДД 1 УРР А

Комментарий: ангиопульмонография имеет аналогичную диагностическую ценность, что и КТ-ангиопульмонография, но сопровождается рядом осложнений. В настоящее время ангиопульмонографию выполняют реже, но она рекомендована при проведении эндоваскулярной реперфузии легочных артерий.

Не рекомендуется выполнение сцинтиграфии легких с целью исключения ТЭЛА [115; 309; 323; 353].

УДД 1 УРР В

Комментарий: перфузионная сцинтиграфия легких не исключает ТЭЛА, т.к. она имеет меньшую чувствительность, чем КТ-ангиопульмонография. Тем не менее, с учетом низкой лучевой нагрузки и отсутствием необходимости использования контрастных веществ рекомендовано у амбулаторных пациентов с низкой вероятностью ТЭЛА, при этом отрицательный результат исключает ТЭЛА.

У пациентов с высокой вероятностью ТЭЛА и нестабильной гемодинамикой рекомендуется экстренное выполнение ЭХО-КГ [207].

УДД 1 УРР С

Комментарий: эхокардиография позволяет выявить перегрузку давлением правого желудочка и его дисфункцию. Отсутствие легочной гипертензии и дисфункции правого желудочка не исключают ТЭЛА. Эхокардиография позволяет оценить клиническую значимость верифицированной ТЭЛА. При выявлении ТЭЛА при КТ-ангиопульмонографии результат ЭХО-КГ помогает получить информацию, влияющую на дальнейшую тактику лечения. Поэтому, при отсутствии возможности выполнения КТ-ангиопульмонографии или сцинтиграфии, рекомендовано ЭХО-КГ что позволяет исключить массивную ТЭЛА с нарушением гемодинамики.

2.12.4. Иные диагностические исследования при ТЭЛА

Не рекомендуется выполнение рентгенографии органов грудной клетки с целью верификации ТЭЛА [109].

УДД 1 УУР В

Комментарий: изменения при рентгенологическом исследовании являются неспецифичными. Рентгенография органов грудной клетки позволяет исключить другие причины симптомов ТЭЛА

Не рекомендуется выполнение электрокардиографического исследования для верификации ТЭЛА [347].

УДД 2 УУР А

Комментарий: электрокардиографическое исследование позволяет выявить нагрузку на правый желудочек в тяжелых случаях ТЭЛА, но не саму ТЭЛА. При этом отмечаются инверсия зубцов Т в отведениях V1-V4, QR-паттерн в отведении V1.

Не рекомендуется выполнение магнитно-резонансной томографии легких для верификации ТЭЛА [310; 358].

УДД 3 УУР А

Комментарий: магнитно-резонансная томография не может использоваться для верификации ТЭЛА ввиду ее низкой чувствительности.

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

3.1. Общие положения и тактика лечения ТГВ

Основными задачами при лечении ТГВ является предотвращение прогрессирования тромботического процесса и развития симптоматической, включая фатальную, ТЭЛА в остром периоде заболевания, а также снижение риска развития ПТБ и рецидива ВТЭО в отдаленном периоде. Базовыми методами лечения ТГВ являются антикоагулянтная терапия и эластичная компрессия. Дополнительно могут быть использованы хирургические методы дезобструкции венозного русла.

3.1.1. Показания к госпитализации

Рекомендуется госпитализация пациентов с ТГВ, имеющих высокий риск развития осложнений и/или показания к хирургическому вмешательству для лечения ТГВ [154].

УДД 5 УУР С

Комментарий: к факторам риска развития осложнений, ограничивающим амбулаторное лечение ТГВ, относят: пожилой возраст, хроническое заболевание легких, почечную недостаточность, анемию, лейкоцитоз, недавно перенесенное большое кровотечение, недавнюю иммобилизацию длительностью ≥4 дней, повторный эпизод ВТЭО, проксимальную локализацию ТГВ [188]. К дополнительным факторам риска, которые служили критериями исключения из проведенных РКИ, можно отнести протяженный ТГВ, подозрение на ТЭЛА или высокий риск развития ТЭЛА, беременность, наличие противопоказаний к введению антикоагулянтов, сопутствующие заболевания, являющиеся показанием к госпитализации сами по себе, низкая доступность медицинской помощи (невозможность динамического наблюдения и экстренной госпитализации в случае возникновения осложнений), социальные факторы, затрудняющие амбулаторное лечение (например, одинокое проживание, отсутствие семейной поддержки, вероятная низкая комплаентность и пр.) [188]. Существуют специальные шкалы для оценки риска развития осложнений при амбулаторном лечении ТГВ (Приложение Г.13) [375].

Рекомендуется лечение в амбулаторных условиях для пациентов с низким риском осложнений и отсутствием необходимости в хирургическом лечении ТГВ [188; 276].

УДД 1 УУР В

Комментарий: ранние РКИ по сравнению амбулаторного лечения с помощью НМГ и стационарного лечения с помощью НФГ с последующим переходом на АВК продемонстрировали снижение риска рецидива ВТЭО на 48% при отсутствии влияния на риск больших и малых кровотечений или общую летальность при амбулаторном использовании НМГ [276]. Подобный подход был признан эффективным и безопасным, а также способным дополнительно улучшить качество жизни больных. Полученные результаты РКИ были подтверждены данными реальной клинической практики: по сведениям регистра RIETE 90-дневная частота развития ТЭЛА при амбулаторном лечении ТГВ составляет 0,83%, а больших кровотечений – 0,88% [227]. Более поздние исследования показали возможность применения ПОАК в амбулаторных условиях для лечения ТГВ и ТЭЛА [24; 56].

3.1.2. Выбор стратегии: ранняя дезобструкция (раннее удаление тромбов) или консервативная терапия

Консервативное лечение, включающее адекватный режим антикоагулянтной терапии и эластичную компрессию, является базовым для пациентов с ТГВ. Стратегия ранней хирургической дезобструкции может быть использована у отдельных пациентов с целью быстрого купирования симптомов при протяженном ТГВ и снижения риска развития ПТБ в отдаленном периоде. Ранняя хирургическая дезобструкция не должна рассматриваться в качестве альтернативы стандартной антикоагулянтной терапии или в качестве метода профилактики ТЭЛА.

Пациентам с подвздошно-бедренным ТГВ и давностью симптомов до 14 дней рекомендуется выполнение ранней хирургической дезобструкции с целью снижения риска развития ПТБ в отдаленном периоде [67; 126; 188; 228].

УДД 1 УУР В

Комментарий: в рамках последнего мета-анализа, объединяющего результаты применения системного, локального и регионарного тромболизиса при ТГВ было показано, что стратегия ранней дезобструкция ассоциируется со снижением риска формирования ПТБ на 22% через 5 лет и на 44% при длительности наблюдения более 5 лет ценой увеличения риска развития геморрагических осложнений в 2,5 раза [67]. При анализе исследований, включавших катетер-управляемый (локальный) тромболизис, механическую и фармако-механическую дезобструкцию отмечено снижение риска формирования любой формы ПТБ на 33-35% и тяжелой формы ПТБ на 34-41% ценой увеличения риска развития больших кровотечений в 2,4-5,7 раз [188; 228]. Среди возможных предикторов эффективности катетер-управляемого тромболизиса максимальную предсказательную ценность демонстрирует давность симптомов ТГВ не более 14 дней, увеличивая шанс на благоприятный исход вмешательства в 2,8 раз [126]. С учетом наличия взаимосвязи между техническим успехом дезобструкции и тяжестью последующей ПТБ [308] целесообразно выполнять раннюю хирургическую дезобструкцию на базе клинических центров, имеющих достаточный опыт ее проведения, а также дополнять вмешательство венозным стентированием при обнаружении признаков резидуальной обструкции [17; 169].

Пациентам с бедренно-подколенным ТГВ не рекомендуется выполнение хирургической дезобструкции в связи с отсутствием влияния на риск развития ПТБ [67; 86; 188; 288].

УДД 2 УРР В

Комментарий: в рамках мета-анализа, объединяющего результаты применения системного, локального и регионарного тромболизиса при ТГВ не выявлено различий по эффективности вмешательства между подколенно-бедренным и подвздошно-бедренным тромбозом [67]. Между тем в рамках крупного исследования ATTRACT выполнение хирургической дезобструкции ассоциировалось со снижением риска развития среднетяжелых форм ПТБ только в подгруппе пациентов с подвздошно-бедренным ТГВ [86], но не среди больных с подколенно-бедренным ТГВ [288].

Пациентам с ТГВ в случае выполнения ранней хирургической дезобструкции в сочетании с имплантацией венозного стента или без него рекомендуется проводить антикоагулянтную терапию в стандартном режиме, определяемом характеристиками первичного эпизода тромбоза [188].

УДД 5 УРР С

Комментарий: на сегодняшний день отсутствуют исследования по сравнению режимов антикоагулянтной терапии после ранней хирургической тромбэктомии. При выполнении венозного стентирования описаны разнообразные схемы использования антитромботических препаратов без достоверного влияния на исходы [271]. По данным одного регистрового исследования длительность терапии антикоагулянтами не влияет на проходимость вен после хирургической дезобструкции со стентированием [337].

3.2. Медикаментозная (антикоагулянтная) терапия

3.2.1. Цели медикаментозной (антикоагулянтной) терапии

Основными целями антикоагулянтной терапии ТГВ являются остановка процесса патологического тромбообразования, что ассоциируется со снижением риска прогрессирования и раннего рецидива венозного тромбоза, риска развития ТЭЛА, в том числе фатальной, а также создание благоприятных условий для реализации эндогенных возможностей по восстановлению проходимости сосуда (плазминовый лизис, фиброз, контракция и ретракция, неоангиогенез), что ассоциируется со снижением вероятности развития ПТБ. При этом важно сохранение возможности физиологического тромбообразования с целью остановки кровотечения. Следует иметь в виду, что современные антикоагулянты напрямую не влияют на процесс реканализации сосуда, поэтому оценка эффективности лечения не должна строиться на изменении характеристик тромба (проксимальная граница, протяженность, флотация, эхогенность и пр.), полученных при инструментальных методах исследования.

3.2.2. Фазы антикоагулянтной терапии

Фазы антикоагулянтной терапии выделяются на основании риска прогрессирования и рецидива ТГВ, потенциальной необходимости применения дополнительных вмешательств и средств, предполагаемых морфологических изменений в тромбе, а также спектра антикоагулянтных препаратов, которые рекомендованы к использованию в рамках соответствующего периода времени.

Во время проведения антикоагулянтной терапии у пациентов с ТГВ рекомендуется выделять три фазы: стартовая терапия (до 21 дня от момента начала лечения); длительная терапия (от 21 дня до 3 месяцев от момента начала лечения); продленная терапия (спустя 3 месяца от момента начала лечения) [361].

УДД 5 УРР С

Комментарий: фазы антикоагулянтной терапии следует отсчитывать от момента начала лечения (введение первой дозы препарата), но не от момента появления первых симптомов или верификации диагноза. Фазы антикоагулянтной терапии в большей степени коррелируют с риском прогрессирования тромбоза и в меньшей степени с морфологическими изменениями в тромбе, хронология которых у человека изучена недостаточно. Известно, что риск прогрессирования тромбоза максимален в течение первой недели заболевания (29 случаев на 100 пациенто-лет), сохраняется высоким в течение первого месяца заболевания (19 случаев на 100 пациенто-лет) и снижается на втором (5 случаев на 100 пациенто-лет) и третьем (2 случая на 100 пациенто-лет) месяце заболевания [216]. Также известно, что в течение первой недели заболевания тромб у человека содержит преимущественно эритроциты и тромбоциты, которые к 7-й неделе замещаются фибрином, нейтрофилами и макрофагами, а к 54-й неделе – коллагеном, макрофагами, фибробластами и гладкомышечными клетками [266]. Таким образом, первая неделя заболевания несет в себе не только максимальную угрозу прогрессирования тромботического процесса, но и предоставляет широкие возможности по восстановлению проходимости сосуда.

3.2.3. Тактика лечения и длительность антикоагулянтной терапии

3.2.3.1. Общие положения, по индивидуальной оценке, баланса между риском рецидива ВТЭО и риском кровотечения.

Длительность антикоагулянтной терапии следует определять на основании расчета индивидуального баланса пользы (снижение вероятности рецидива ВТЭО) и риска (повышение вероятности больших, в особенности фатальных, геморрагических осложнений) продолжения терапии антикоагулянтами. Продленная терапия должна использоваться в тех случаях, когда индивидуальная польза достоверно превышает риск.

При проведении антикоагулянтной терапии у пациента с ТГВ по завершении минимально необходимого 3-месячного курса лечения рекомендуется осуществлять регулярную, каждые 6-12 месяцев, оценку пользы и риска от продолжающегося лечения [188; 192; 204].

УДД 5 УРР С

3.2.3.2. Оценка риска рецидива ВТЭО после завершения антикоагулянтной терапии

Вероятность рецидива ВТЭО после завершения терапии антикоагулянтами связана с тем, что спровоцировало ТГВ, а также присутствием у пациента дополнительных факторов риска (таблица 6). На сегодняшний день принято выделять тромбозы, спровоцированные большим транзиторным (хирургическим) фактором риска (фактор, увеличивающий риск развития первичного эпизода ВТЭО в ≥10 раз, в частности, хирургическое вмешательство под наркозом длительностью >30 минут, кесарево сечение, госпитализация по поводу острого терапевтического заболевания с постельным режимом ≥3 дней, травма с переломом); спровоцированные малым транзиторным (нехирургическим) фактором риска (фактор, увеличивающий риск развития первичного эпизода ВТЭО в 3-10 раз, в частности, хирургическое вмешательство под наркозом длительностью <30 минут, госпитализация по поводу острого терапевтического заболевания с постельным режимом <3 дней, терапия эстрогенами, беременность и послеродовый период, острое терапевтическое заболевание с постельным режимом ≥3 дней вне стационара, травма конечности с ограничением подвижности в течение ≥3 дней, длительный авиаперелет); спровоцированные малым (незлокачественным) персистирующим фактором риска (факторы, увеличивающие риск рецидива ВТЭО в ≥2 раз после завершения антикоагулянтной терапии, например, воспалительные заболевания толстой кишки, аутоиммунные заболевания, парезы и параличи нижних конечностей, хроническая сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, ожирение, наследственная тромбофилия); спровоцированные большим (злокачественным) персистирующим фактором риска (наличие активного рака, что в рамках продленной терапии подразумевает отсутствие радикального лечения, продолжающаяся специфическая терапия и прогрессирование или рецидив опухолевого процесса); неспровоцированные тромбозы (отсутствие всех указанных выше критериев, что соответствует первичному эпизоду ВТЭО, возникшему в отсутствии выявленного провоцирующего фактора) [191]. Комбинации различных факторов риска рецидива ВТЭО входят в состав интегральных прогностических моделей: HERDOO-2 [318], Vienna predictive model , DASH [373] (Приложение Г.14).

Таблица 6. Влияние различных факторов риска на вероятность рецидива ВТЭО после завершения терапии антикоагулянтами [193].

Фактор риска	Относительный риск рецидива ВТЭО
Большой транзиторный фактор / неспровоцированный эпизод	0,2
Малый транзиторный фактор / неспровоцированный эпизод	0,5
Онко-ассоциированный тромбоз / неспровоцированный эпизод	1,5-3,0
Малый персистирующий фактор/ неспровоцированный эпизод	1,5-2,0
Дистальный ТГВ / проксимальный ТГВ	0,2-0,5
Проксимальный ТГВ / изолированная ТЭЛА без проксимального ТГВ	1,4
Личный анамнез ВТЭО /отсутствие анамнеза	1,5
Мужской пол / женский пол (неспровоцированное ВТЭО)	1,75
Повышенный уровень Д-димер (неспровоцированное ВТЭО) / нормальный уровень Д-димера	1,5-2,5
АФС/ его отсутствие	1,5-3,0
Наследственная тромбофилия	1,2-2,0
Азиатская раса / белые и чернокожие	0,8
Резидуальная венозная обструкция (РВО)/реканализация	1,4

Индивидуальную оценку риска рецидива ВТЭО у пациента с ТГВ после завершения терапии антикоагулянтами рекомендуется проводить на основании оценки клинической провокации первичного эпизода ТГВ [179; 188; 192; 193; 204].

УДД 1 УРР А

Комментарий: по данным мета-анализа, тромбоз, спровоцированный большим (хирургическим) транзиторным фактором риска, характеризуется минимальной вероятностью рецидива после завершения антикоагулянтной терапии (<1% в год); тромбоз, спровоцированный малым (нехирургическим) транзиторным фактором риска, характеризуется умеренной вероятностью рецидива после завершения антикоагулянтной терапии (4,2% в год); неспровоцированный тромбоз характеризуется высокой вероятностью рецидива после завершения антикоагулянтной терапии (7,4% в год) [179]. По данным другого мета-анализа, риск рецидива ВТЭО после завершения антикоагулянтной терапии при неспровоцированном ТГВ достигает 10,3% в год в течение первого года наблюдения, 6,3% в год в течение второго года наблюдения, 3,8% в год в течение 3-5 лет наблюдения и 3,1% в год в течение 6-10 лет наблюдения [225]. В рамках объединенного анализа исследований, изучавших эффективность и безопасность применения ПОАК в составе продленной терапии ВТЭО, было показано, что риск рецидива после завершения терапии первичного эпизода, спровоцированного малым персистирующим фактором, не отличается от такового при неспровоцированном тромбозе, и достигает 10,7% в год [298]. Риск рецидива ВТЭО при онкоассоциированном тромбозе может достигать 20% в год, вне зависимости от того продлена или завершена антикоагулянтная терапия [158].

При оценке риска рецидива ВТЭО в сроки до 3 месяцев первичного эпизода у пациента с неспровоцированным ТГВ рекомендуется рассмотреть возможность оценки резидуальной венозной обструкции (РВО) [102].

УДД 1 УРР С

Комментарий: ассоциация между наличием РВО и вероятностью рецидива была изучена только для первичных эпизодов неспровоцированного ВТЭО. Было предложено считать неполностью реканализованными такие вены, толщина стенки которых при максимальной компрессии датчиком УЗИ превышает 2,0 мм при однократном измерении или 3,0 мм при двух последовательных измерениях [296], толщина стенки которых при максимальной компрессии датчиком УЗИ превышает 4,0 мм [295], резидуальные тромботические массы, которые занимают 40% и более от поперечного диаметра сосуда [351], резидуальные тромботические массы, которые занимают 20% и более от поперечного диаметра сосуда [223]. По данным мета-анализа наличие резидуальной венозной обструкции, выявленной через 3 месяца от начала терапии антикоагулянтами, повышает риск рецидива ВТЭО после завершения терапии в 2,2 (95% ДИ, 1,1-4,3) раза [102]. Названный эффект теряет свою достоверность, если РВО оценивается через 3-6 месяцев (ОР, 1,5; 95% ДИ, 1,0-2,2) и спустя более 6 месяцев (ОР, 1,2; 95% ДИ, 0,9-1,6). Следует отметить, что данные характеризуются высокой гетерогенностью вследствие отсутствия общепринятых критериев для диагностики РВО. В исследовании DACUS наличие РВО, определяемой, как тромботические массы, занимающие более 40% от поперечного диаметра сосуда, повышало риск рецидива ВТЭО в 25 раз [351].

При оценке риска рецидива ВТЭО после завершения терапии антикоагулянтами у пациента с ТГВ рекомендуется учитывать наличие дополнительных индивидуальных факторов риска рецидива [188; 193; 204].

УДД 2 УУР В

Комментарий: к дополнительным факторам риска рецидива ВТЭО после завершения терапии антикоагулянтами следует относить: мужской пол, проксимальную локализацию ТГВ, наличие ТЭЛА в комбинации с ТГВ, антифосфолипидный синдром, активный рак, ожирение, хроническую сердечную недостаточность, хроническую болезнь почек, хроническую обструктивную болезнь легких [188; 193; 278; 407]. Часть из перечисленных факторов позволяют отнести первичный тромбоз в категорию, спровоцированного малым персистирующим фактором риска.

При оценке риска рецидива ВТЭО после завершения терапии антикоагулянтами у пациента с ТГВ не рекомендуется учитывать наличие наследственной тромбофилии [37; 164; 233; 360; 407].

УДД 1 УУР В

Комментарий: наследственная тромбофилия существенным образом увеличивает риск развития первичного эпизода ВТЭО, в особенности на фоне гормональной контрацепции и во время беременности [91; 360; 383]. По данным систематических обзоров и мета-анализов вероятность повторного тромбоза у носителей наследственной тромбофилии увеличена в 1,5-2,0 раза, что соответствует таковой у носителей не-0-группы крови и требует реализации сходных подходов [71; 233; 360]. Следует иметь в виду, что наиболее важным фактором, определяющим риск рецидива ВТЭО вне зависимости от наличия известной наследственной тромбофилии, служит то, является эпизод спровоцированным или нет.

При оценке риска рецидива ВТЭО после завершения терапии антикоагулянтами у пациента с неспровоцированным ТГВ рекомендуется использовать интегральные шкалы HERDOO-2, Vienna predictive model, DASH [114; 188].

УДД 2 УУР C

Комментарий: все предложенные модели были разработаны для оценки риска рецидива после завершения антикоагулянтной терапии неспровоцированного эпизода ВТЭО. В тоже время между исследованиями имеются разногласия по оценке тромбозов, спровоцированных гормональными контрацептивами и беременностью. Так при создании Vienna predictive model названные тромбозы не включали в исследование, при разработке модели HERDOO-2 эпизоды, ассоциированные с гормональными контрацептивами, считали неспровоцированными и включали, а шкала DASH содержит упоминание тромбозов, спровоцированных приемом гормональных контрацептивов, но исключает осложнения беременности. Все шкалы прошли внешнюю ретроспективную (Vienna predictive model) [234] и (DASH) [174] или проспективную (HERDOO-2) [318]) валидацию и продемонстрировали умеренную предсказательную ценность. Среди работ наибольшей методологической силой обладает исследование RIVERSE II, подтвердившее валидность применения шкалы HERDOO-2. Риск рецидива ВТЭО после завершения терапии в группе высокого риска (мужчины и женщины с наличием ≥2 баллов) составил 8,1% в год против 3,0% в год в группе низкого риска (женщины ≤1 балла) [318].

3.2.3.3. Оценка риска геморрагических осложнений при продолжении антикоагулянтной терапии

Геморрагические осложнения возникают вследствие угнетения физиологического тромбообразования и являются типичным осложнением терапии антикоагулянтами. Наибольшее значение имеют большие кровотечения, которые включают в себя фатальные случаи. Именно их следует принимать в расчет при оценке пользы и риска продленной терапии антикоагулянтами. Небольшие, но клинически значимые кровотечения (НКЗК), как правило, не несут непосредственной угрозы жизни, но могут вызывать долгосрочные последствия (анемия), снижать качество жизни (повторные обращения за медицинской помощью) и влиять на приверженность лечению. При оценке риска продленной терапии антикоагулянтами вклад НКЗК следует оценивать индивидуально на основании частоты их возникновения, влияния на качество жизни больного и наличия долгосрочных последствий. В большинстве случаев такие кровотечения связаны с контролируемыми факторами риска, которые необходимо выявлять и корригировать.

Индивидуальный риск кровотечения определяется наличием сопутствующих заболеваний и приемом других лекарственных средств, в особенности дезагрегантов и НПВС. Для его оценки было предложено несколько шкал, среди которых при ВТЭО чаще всего используются ACCP [192], VTE-BLED [201], RIETE [324], HAS-BLED [290]. (Приложение Г.15).

Рекомендуется учитывать индивидуальный риск развития больших кровотечений у пациентов с ТГВ, получающих продленную терапию антикоагулянтами [188; 192].

УДД 2 УУР В

При оценке индивидуального риска развития больших кровотечений у пациентов с ТГВ, получающих продленную терапию антикоагулянтами, рекомендуется использовать шкалы ACCP, VTE-BLED, RIETE, HAS-BLED [192; 202].

УДД 2 УУР С

Комментарий: на сегодняшний день ни одна из названных шкал не прошла валидацию в рамках специально спланированных исследований. Все они использовались в работах, основной целью которых была оценка эффективности и безопасности применения отдельных антикоагулянтов, в большинстве случаев, АВК. При этом наиболее изученной в разных клинических ситуациях считается шкала VTE-BLED [202]. Следует иметь в виду, что риск больших кровотечений был рассчитан преимущественно при использовании АВК. Согласно шкале АССР частота больших кровотечений при низком, умеренном и высоком риске составляет 1,6%, 3,2% и 12,8% в год в течение первых 3 мес. терапии и 0,8%, 1,6% и ≥6,5% в год спустя 3 мес. и более [192]. Между тем при анализе данных реальной клинической практики частота больших кровотечений в группе низкого и умеренного риска по АССР составила 1,3% в год, а в группе высокого риска – 1,7% в год. При этом в течение первых 3 мес. лечения не было отмечено существенных различий между ПОАК и АВК (3,3% в год и 2,9% в год), но при продленной терапии ПОАК оказались безопаснее АВК (0,5% в год против 1,4% в год) [279].

У пациента с ТГВ, получающего продленную терапию антикоагулянтами, рекомендуется своевременно выявлять и корригировать факторы риска кровотечения [161; 356].

УДД 5 УУР С

3.2.3.4. Градация степени тяжести геморрагических осложнений

На сегодняшний день все геморрагические осложнения, возникающие на фоне лечебных или профилактических доз антикоагулянтов, принято разделять на большие кровотечения, небольшие, но клинически значимые кровотечения и малые кровотечения. Также принято выделять отдельно кровотечения, связанные с хирургическим вмешательством.

Под большим кровотечением, не связанным с хирургическим вмешательством, понимают фатальное кровотечение; и/или симптоматическое кровотечение в критическую анатомическую область или орган (внутричерепное, интраспинальное, внутриглазное, ретроперитонеальное, внутрисуставное, перикардиальное, внутримышечное с развитием компартмент-синдрома); и/или кровотечение, ассоциированное с падением уровня гемоглобина на 20 г/л и более или с потребностью в трансфузии 2 и более доз эритроцит-содержащих сред [330].

Под большим кровотечением, связанным с хирургическим вмешательством, понимают фатальное кровотечение; и/или симптоматическое кровотечение в критическую анатомическую область или орган (внутричерепное, интраспинальное, внутриглазное, ретроперитонеальное, внутрисуставное, перикардиальное, внутримышечное с развитием компартмент-синдрома); и/или кровотечение вне зоны хирургического вмешательства, ассоциированное с падением уровня гемоглобина на 20 г/л и более или с потребностью в трансфузии 2 и более доз эритроцит-содержащих сред в течение 24-48 часов от момента манифестации; и/или кровотечение в зоне хирургического вмешательства, требующее повторной открытой, эндоскопической или эндоваскулярной интервенции, или гемартроз достаточного объема, чтобы повлиять на процесс мобилизации и реабилитации, или задерживающее заживление раны, что ассоциируется с удлинением времени пребывания в стационаре или развитием глубокой хирургической инфекции; и/или кровотечение в зоне хирургического вмешательства, которое возникает неожиданно и длится долго или приводит к развитию гемодинамической нестабильности (по оценке хирурга), а также ассоциируется с падением уровня гемоглобина на 20 г/л и более или с потребностью в трансфузии 2 и более доз эритроцит-содержащих сред в течение 24 часов от момента манифестации [332].

Под небольшим, но клинически значимым (НКЗК) кровотечением понимают кровотечение, не подпадающее под критерии большого, но требующее медицинского вмешательства, и/или госпитализации или увеличения уровня оказания медицинской помощи (например, перевод из профильного отделения в ОРИТ), и/или очной консультации врача [185].

Под малым кровотечением понимают любое другое кровотечение, не попадающее под критерии большого или НКЗК кровотечения.

При оценке кровотечения, возникшего антикоагулянтной терапии у пациента с ТГВ рекомендуется соотносить его с критериями большого кровотечения, небольшого, но клинически значимого кровотечения и малого кровотечения [185; 330; 332].

УДД 5 УУР С

3.2.3.5. Баланс пользы и риска при начальной и длительной антикоагулянтной терапии

Начальная и длительная терапия на протяжении 3 месяцев является базовой для всех пациентов с ТГВ вне зависимости от, того спровоцирован тромбоз или нет, наличия факторов риска рецидива ВТЭО и опасности развития больших кровотечения. При наличии противопоказаний к антикоагулянтам или прогрессировании тромботического процесса вопреки адекватной терапии обсуждается вопрос хирургической профилактики ТЭЛА. Тактика лечения дистального ТГВ может отличаться и обсуждается отдельно.

Всем пациентам с ТГВ, которым показана терапия антикоагулянтами, рекомендуется проводить лечение на протяжении 3 месяцев [64; 188; 192; 204].

УДД 1 УУР А

Комментарий: в рамках мета-анализа было показано, что более короткие курсы антикоагулянтной терапии ассоциируются с увеличением риска рецидива ВТЭО после окончания лечения в 1,5 (95% ДИ, 1,1-2,0) раза [64]. Преждевременное завершение терапии проксимального ТГВ даже при наличии объективных причин ассоциируется с 8-кратным увеличением риска неблагоприятного исхода (фатальная ТЭЛА, внезапная смерть, рецидив ВТЭО) в течение последующих 30 дней наблюдения [267].

3.2.3.6. Баланс пользы и риска при продленной терапии

Продление терапии свыше 3 мес. (вторичная профилактика ВТЭО) показана в тех случаях, когда польза от снижения вероятности рецидива ВТЭО превышает опасность, связанную с большими кровотечениями. При этом в расчет берутся преимущественно фатальные осложнения. Так, продленная терапия АВК ассоциируется с 5-кратным снижением риска рецидива ВТЭО ценой 3-кратного увеличения опасности больших кровотечений [249]. В тоже время летальность при кровотечениях на АВК колеблется в пределах 9-11% и достигает 45% при внутричерепных кровоизлияниях [221; 301]. Было рассчитано, что на фоне продленной до 1 года терапии АВК от фатальных кровотечений погибает 23 из 1000 пациентов, при том, что отказ от продленной терапии приводит к гибели от рецидива ВТЭО только 11 из 1000 пациентов [72]. ПОАК обладают лучшим профилем безопасности и при продленной терапии не увеличивают угрозу больших кровотечений в сравнении с плацебо, что позволяет отдавать им предпочтение в большинстве случаев [107]. Также для отдельных ПОАК (апиксабан, ривароксабан) была показана эффективность применения редуцированной (профилактической) дозировки при рамках продленной терапии (Таблица 12) [34; 312]. Расчетные цифры для определения баланса пользы и риска продленной антикоагулянтной терапии приведены в Таблице 7.

Таблица 7. Расчетные величины по снижению риска рецидива ВТЭО и развитию большого кровотечения (с ассоциированными летальными исходами) в течение 5 лет продленной терапии антикоагулянтами [193].

Характер ВТЭО	Исход	Риск кровотечения
		Низкий		Умеренный		Высокий
Спровоцированное большим транзиторным (хирургическим) фактором	ВТЭО	↓2,6 (0,1)	+0,2*	↓2,6 (0,1)	+0,4*	↓2,6 (0,1)	+2,1*
	БК	↑2,4 (0,3)		↑4,9 (0,5)		↑19,6 (2,2)
Спровоцированное малым транзиторным (нехирургическим) фактором	ВТЭО	↓13,2 (0,5)	-0,2*	↓13,2 (0,5)	+0,0*	↓13,2 (0,5)	+1,7*
	БК	↑2,4 (0,3)		↑4,9 (0,5)		↑19,6 (2,2)
Неспровоцированное	ВТЭО	↓26,4 (1,0)	-0,7*	↓26,4 (1,0)	-0,5*	↓26,4 (1,0)	+1,2*
	БК	↑2,4 (0,3)		↑4,9 (0,5)		↑19,6 (2,2)
	ВТЭО	↓39,6 (1,4)	-1,1*	↓39,6 (1,4)	-0,9*	↓39,6 (1,4)	+0,6*
	БК	↑2,4 (0,3)		↑4,9 (0,5)		↑19,6 (2,2)

Примечания. БК – большое кровотечение; величины представляют число предотвращенных (↓) или спровоцированных (↑) случаев на 100 пациентов за 5 лет терапии; в скобках указано число фатальных эпизодов; *звездочкой обозначено число спровоцированных (знак «+») или предотвращенных (знак «-») летальных исходов в течение 5 лет антикоагулянтной терапии (чистая клиническая выгода)

Помимо антикоагулянтов при продленной терапии ВТЭО изучена возможность применения прочих антитромботических средств, в частности ацетилсалициловой кислоты (АСК) и сулодексида (Таблица 14). Расчетные данные о снижении риска рецидива ВТЭО и повышения угрозы большого кровотечения могут быть использованы для выбора препарата на основании индивидуальной оценки пользы и риска.

При решении в пользу продленной антикоагулянтной терапии у пациента с ТГВ рекомендуется проводить ее на бессрочной основе с регулярной оценкой пользы и риска [64; 188; 192; 204].

УДД 1 УУР А

Комментарий: ранее существовали рекомендации о целесообразности проведения продленной, но ограниченной по времени терапии антикоагулянтами (6, 12, 24 мес.). Проведенный мета-анализ продемонстрировал, что риск рецидива ВТЭО после завершения лечения не зависит от длительности предшествующей антикоагуляции, если она превышает стандартные 3 мес. [64]. В период приема препарата вероятность рецидива минимальна, но после завершения лечения она увеличивается и достигает определенного уровня, определяемого характеристиками первичного эпизода и наличием дополнительных факторов риска. Т.о., при высоком риске рецидива ВТЭО терапию следует продолжать неопределенно долго до тех пор, пока польза превышает риск.

При решении в пользу продленной антикоагулянтной терапии у пациента с ТГВ рекомендуется отдавать предпочтение ПОАК вместо АВК [107; 188; 204].

УДД 1УУР А

Комментарий: в отличие от терапии АВК продленная терапия ПОАК не только не повышает риск больших кровотечений, но снижает общую смертность на 61% [107]. АВК остаются препаратами выбора при наличии противопоказаний к ПОАК или их недоступности. В частности, ПОАК противопоказаны при клапанной фибрилляции предсердий, наличии механического сердечного клапана, тяжелых нарушениях функции почек (КлКр<15 мл/мин), во время лактации, при наличии подтвержденного тройно-позитивного АФС и/или АФС с анамнезом артериальных и микроциркуляторных тромбозов [188; 204; 356]. В названных случаях рекомендуется применение АВК.

При решении в пользу продленной антикоагулянтной терапии у пациента с ТГВ без высокого риска рецидива ВТЭО рекомендуется отдавать предпочтение редуцированным дозам ПОАК (апиксабан 2,5 мг 2 раза в сутки, ривароксабан 10 мг 1 раз в сутки) [188; 204; 231].

УДД 2 УУР В

Комментарий: в рамках проведенных исследований эффективность и безопасность редуцированных и полных лечебных доз ПОАК достоверно не отличались, но абсолютное число кровотечений было ниже при использовании профилактической дозы, что определяет целесообразность ее применения в большинстве случаев [34; 312]. Следует иметь в виду, что пациенты с высоким риском рецидива ВТЭО не включались в названные исследования, поэтому данная рекомендация не может быть распространена на них. К высокому риску рецидива ВТЭО следует относить наличие активного злокачественного новообразования, повторный тромбоз, возникший на фоне применения редуцированной дозы антикоагулянта, а также другие факторы на усмотрение клинициста. Следует обратить внимание на официальную инструкцию к препарату, где указаны сроки, возможность и необходимость снижения дозы в рамках продленной терапии.

При решении в пользу вторичной профилактики ВТЭО у пациента с ТГВ и высоким риском кровотечения или при отказе от использования оральных антикоагулянтов рекомендуется применение сулодексида в дозе 500 ЛЕ 2 раза в сутки [183; 188; 204].

УДД 1 УУР В

Комментарий: вторичная профилактика ВТЭО сулодексидом характеризуется максимальной безопасностью. В рамках мета-анализа не было зарегистрировано ни одного большого кровотечения, при этом риск рецидива ВТЭО был снижен на 49% [183]. Следует иметь в виду, что эффективность и безопасность сулодексида в рамках вторичной профилактики ВТЭО не изучена у больных с высоким риском рецидива ВТЭО, которых не включали в соответствующие исследования.

Для вторичной профилактики ВТЭО у пациента с ТГВ рутинное применение ацетилсалициловой кислоты не рекомендуется [188; 231].

УДД 1 УУР В

Комментарий: объединенный анализ данных исследований WARFASA и ASPIRE (INSPIRE) показал, что использование ацетилсалициловой кислоты для вторичной профилактики позволяет снизить риск рецидива ВТЭО на 32% ценой недостоверной тенденции к увеличению опасности кровотечения (ОР, 1,50; 95% ДИ, 0,72-3,14) [349]. Между тем в исследовании EINSTEIN Choice было продемонстрировано, что полная лечебная и редуцированная дозировки ривароксабана по сравнению с ацетилсалициловой кислотой обладают сходной безопасностью при значительном преимуществе по эффективности [312]. Т.о., при наличии более эффективных средств следует признать нецелесообразным использование ацетилсалициловой кислоты для вторичной профилактики ВТЭО. Исключением могут являться случаи недоступности прочих препаратов или категорического отказа пациента от их использования при наличии объективных показаний к продленной терапии.

3.2.3.7. Тактика лечения и длительность антикоагулянтной терапии в зависимости от индивидуального баланса пользы и риска

Длительность терапии антикоагулянтами в зависимости от риска рецидива ВТЭО после ее завершения обобщена в таблице 8. Большинство рекомендаций относятся к проксимальной локализации ТГВ. Традиционно в России не принято разделять тактику лечения проксимальных и дистальных тромбозов. Между тем, существует доказательная база об эффективности и безопасности динамического наблюдения и выполнения повторного УЗАС через 5-7 дней при дистальной локализации тромбоза. При этом антикоагулянтную терапию назначают в случае выявления признаков прогрессирования тромботического процесса при контрольном осмотре [314]. Названный подход может быть использован у отдельных пациентов с низким риском ВТЭО. Между тем, проведение антикоагулянтной терапии при дистальном ТГВ ассоциируется со снижением риска ВТЭО на 50%, снижением риска ТЭЛА на 52% без увеличения опасности кровотечений [128].

Таблица 8 Длительность антикоагулянтной терапии в зависимости от фактора риска первичного эпизода ТГВ

Риск рецидива ВТЭО	Факторы риска		Длительность терапии
Низкий (<3% в год)	Большой транзиторный (хирургический) фактор	Хирургическое вмешательство под наркозом >30 мин Госпитализация по поводу острого терапевтического заболевания с постельным режимом ≥3 дней Травма с переломом	Завершить через 3 мес.
Низкий (<3% в год)	Малый транзиторный (нехирургический) фактор	Терапия эстрогенами, прием КОК Беременность, роды и послеродовый период	Завершить через 3 мес.
Умеренный (3-8% в год)	Малый транзиторный (нехирургический) фактор	Хирургическое вмешательство под наркозом <30 минут Госпитализация по поводу острого терапевтического заболевания с постельным режимом <3 дней, Острое терапевтическое заболевание с постельным режимом ≥3 дней вне стационара Травма конечности с ограничением подвижности в течение ≥3 дней, Длительный авиаперелет	Рассмотреть продленную терапию при невысоком риске кровотечения
	Малый (незлокачественный) персистирующий фактор	Воспалительное заболевание толстой кишки Активное аутоиммунное заболевание
	Неспровоцированный
Высокий риск (>8% в год)		Активный рак Рецидив ТГВ в отсутствие большого транзиторного фактора риска АФС	Продлить терапию

Рекомендуется рассмотреть возможность завершения антикоагулянтной терапии у пациента с ТГВ, спровоцированным большим транзиторным (хирургическим) фактором риска через 3 месяца [64; 179; 188; 192; 204].

УДД 1 УУР В

Комментарий: при высокой настороженности в отношении исхода ТГВ при условии низкого риска кровотечения антикоагулянтная терапия может быть продлена до 6 месяцев. Следует иметь в виду, что такой подход не влияет на риск рецидива ВТЭО после завершения лечения. Также нет оснований полагать, что продлённая антикоагуляция способна повлиять на реканализацию сосуда и риск развития ПТБ [65].

Рекомендуется рассмотреть возможность завершения антикоагулянтной терапии у пациента с ТГВ, спровоцированным беременностью, родами, послеродовым периодом, приемом комбинированных оральных контрацептивов и других средств, содержащих половые стероиды через 3 месяца [46; 188; 192; 396].

УДД 3 УУР С

Комментарий: риск рецидива ВТЭО, спровоцированного беременностью, на 40% ниже такового при неспровоцированном тромбозе, и преимущественно связан с повторной беременностью [396]. Риск рецидива ВТЭО, спровоцированного гормонозависимыми состояниями, в частности приемом комбинированных оральных контрацептивов, в ранних исследованиях был расценен, как эквивалентный таковому при неспровоцированном эпизоде [130]. Более поздние работы показали, что искомый риск ниже такового при клинически неспровоцированном тромбозе на 60% и составляет 1,1% в год (0,4% в год при балле HERDOO-2 <2 и 3,5% при балле HERDOO-2 ≥2), что позволяет отнести названные тромбозы к группе низкого риска рецидива [46]. Возобновление приема комбинированных оральных контрацептивов после перенесенного ВТЭО, спровоцированного названным фактором, увеличивает риск рецидива тромбоза в 8,2 (95% ДИ, 2,1-32,2) раза [378]. При наличии показаний к продолжению или возобновлению лечения гормональным препаратами целесообразно продлить антикоагулянтную терапию свыше 3 месяцев на весь период приема гормональных средств. Показано, что сочетание АВК и ривароксабана с половыми стероидами не увеличивает риск рецидива ВТЭО в период антикоагулянтной терапии [237] .

Антикоагулянтную терапию у пациента с ТГВ, спровоцированным малым транзиторным (нехирургическим) фактором риска за исключением беременности, родов, приема комбинированных оральных контрацептивов рекомендуется продлить сверх 3 месяцев при условии невысокого риска кровотечения [32; 188; 204; 298].

УДД 2 УУР С

Комментарий: по отдельным сведениям, риск рецидива ВТЭО, спровоцированного малым транзиторным фактором риска, не отличается от такового при неспровоцированном ТГВ и достигает 7,1% в год. При этом продленная терапия с помощью ПОАК позволяет существенным образом уменьшить этот риск [32; 298].

Антикоагулянтную терапию у пациента с ТГВ, спровоцированным малым персистирующим (незлокачественным) фактором риска, рекомендуется продлить сверх 3 месяцев при условии невысокого риска кровотечения [188; 204; 298].

УДД 2 УУР С

Комментарий: по отдельным сведениям, риск рецидива ВТЭО, спровоцированного малым персистирующим фактором риска, не отличается от такового при неспровоцированном тромбозе и достигает 10,7% в год. При этом продленная терапия с помощью ПОАК позволяет существенным образом уменьшить этот риск [298].

Антикоагулянтную терапию у пациента с неспровоцированным ТГВ рекомендуется продлить сверх 3 месяцев при условии невысокого риска кровотечения [101; 107; 187; 188; 192; 204; 316].

УДД 1 УУР В

Комментарий: несмотря на то, что мета-анализ не обнаружил достоверного влияния продленной антикоагулянтной терапии на риск фатального рецидива ВТЭО (ОР, 0,98; 95% ДИ, 0,14-6,98), любого рецидива ВТЭО (ОР, 0,63; 95% ДИ, 0,38-1,03), большого кровотечения (ОР, 1,84; 95% ДИ, 0,87-3,85), НКЗК кровотечения (ОР, 1,78; 95% ДИ, 0,59-5,33) и общей смертности (ОР, 1,00; 95% ДИ, 0,63-1,57) [316] , расчетные величины чистой клинической выгоды предполагают спасение 7 и 5 жизней на 1000 человек в группе низкого и умеренного риска кровотечения соответственно в течение 5 лет продленной терапии антикоагулянтами (Таблица 2) [193]. С учетом улучшенного профиля безопасности ПОАК, который определяет снижение общей смертности на фоне продленной терапии, чистую клиническую выгоду следует считать более очевидной при использовании последних [107].

Лечение пациента с рецидивом ТГВ, возникшим в отсутствие большого транзиторного фактора риска, рекомендуется продлить сверх 3 месяцев [188; 192; 204; 331].

УУД 2 УУР В

Комментарий: неопределённо долгая терапия антикоагулянтами в сравнении с лечением в течение 6 месяцев при повторном эпизоде ВТЭО ассоциируется со снижением шанса на рецидив на 88% ценой недостоверного тренда к увеличению риска большого кровотечения в 3,3 (95% ДИ, 0,90-10,0) раза [331].

Антикоагулянтную терапию у пациента с ТГВ, возникшим на фоне злокачественного новообразования, рекомендуется проводить в течение 6 месяцев и продлевать до момента излечения рака [12; 186; 188; 192; 204; 235].

УУД 1 УУР С

Комментарий: сведения о продленной терапии онкоассоциированных ТГВ на сегодняшний день ограничены. По данным мета-анализа, частота рецидива ВТЭО за год наблюдения колеблется от 2,7% до 8,0% при использовании ПОАК, составляет 4,0% при использовании АВК и достигает 11,6% на фоне НМГ. Риск больших кровотечений при составляет 2,7-7,0% (ПОАК), 3,5% (АВК), 4,1% (НМГ)[186] . Под излечением рака следует понимать отсутствие отдаленных метастазов, прогрессирования или рецидива опухоли, а также потребности в специфическом лечении [235].

Антикоагулянтную терапию у пациента с ТГВ, возникшим на фоне верифицированного АФС, следует проводить в течение неопределённо долгого времени с помощью АВК [106; 188; 204; 335].

УДД 1 УУР В

Комментарий: по данным мета-анализа применение ПОАК при верифицированном АФС ассоциируется с 5-кратным увеличением риска развития артериальных тромботических событий преимущественно у лиц с анамнезом артериальных тромбозов, микроциркуляторных нарушением и тройно-позитивным АФС [106].

При дистальном ТГВ рекомендуется терапия антикоагулянтами на протяжении 3 мес. [128; 188; 195; 335].

УДД 1 УУР В

Комментарий: длительность терапии антикоагулянтами может быть увеличена у пациентов с высоким риском рецидива ВТЭО и низким риском кровотечения на основании индивидуальной оценки [195]. У отдельных больных с низким риском ВТЭО возможно динамическое наблюдение с выполнением повторного УЗАС и назначением антикоагулянтов в случае прогрессирования тромбоза [314]. К повышенному риску ВТЭО при дистальном ТГВ следует относить: положительный Д-димер, протяженность тромба >5 см, вовлечение в патологический процесс нескольких вен, диаметр пораженной вены >7 мм, близость тромба к проксимальным венам, отсутствие обратимого провоцирующего фактора, активный рак, ВТЭО в анамнезе, диагностика ТГВ в период стационарного лечения [192] .

3.2.4. Лекарственные препараты для антикоагулянтной (антитромботической) терапии при ТГВ (общие положения)

В качестве антитромботических средств при ВТЭО в зависимости от фазы терапии могут быть использованы различные препараты (гепарин натрия**, НМГ, фондапаринукс натрия, антагонисты витамина К, ПОАК, ацетилсалициловая кислота, сулодексид), относящиеся к АТХ группе B01 «Антикоагулянты». Для описания лечения применимы термины «антикоагулянтная терапия», «антитромботическая терапия». В зарубежной и отечественной литературе принято использовать термин «антикоагулянтная терапия» при выборе препаратов: гепарин натрия**, НМГ, фондапаринукс натрия, антагонисты витамина К, ПОАК, и термин «антитромботическая терапия» при использовании дезагрегантов (ацетилсалициловая кислота) и сулодексида. Ниже представлены рекомендации по использованию отдельных препаратов при ТГВ с целью профилактики прогрессирования ТГВ и/или развития ТЭЛА с учетом фазы антитромботической терапии.

3.2.5. Лекарственные препараты для начальной и длительной антикоагулянтной (антитромботической) терапии

3.2.5.1. Рекомендуемые лекарственные препараты для начальной и длительной терапии

У пациентов с ТГВ для начальной и длительной терапии рекомендуется использование лечебных доз НФГ, НМГ, фондапаринукса, АВК, ПОАК (апиксабана, дабигатрана этексилата, ривароксабана) [153, 164, 178].

УДД 1 УУР А

Комментарий: НФГ, НМГ, фондапаринукс, АВК, ПОАК (апиксабан, дабигатрана этексилат, ривароксабан) разрешены и рекомендованы для терапии ТГВ. При этом формулировки показаний к применению антикоагулянтов имеют различия. Поэтому при выборе лекарственного средства необходимо убедиться, что препарат рекомендован производителем к применению у данной категории больных. При назначении антикоагулянта следует придерживаться дозировок и методики использования, изложенных в официальной инструкции.

3.2.5.2. Сравнение лекарственных препаратов для начальной и длительной терапии

При выборе антикоагулянта необходимо учитывать множество факторов: тяжесть состояния пациента и особенности коморбидного фона, путь введения препарата и биодоступность, скорость достижения эффекта, соотношение эффективности и безопасности, возможность и необходимость лабораторного мониторинга, фармакодинамическое и фармакокинетическое взаимодействие препаратов, опыт и результаты применения того или иного препарата у определенных групп пациентов и в особых клинических ситуациях, стоимость лечения. Прямые сравнительные исследования лекарственных средств, применяемых для лечения ВТЭО, по каждому из этих параметров не проводились, однако тех данных, которые опубликованы к настоящему времени достаточно для общих рекомендаций.

У пациентов с ТГВ в рамках начальной и длительной терапии рекомендуется применение ПОАК [51, 58, 153, 154, 164, 178].

УДД 1 УУР А

Комментарий: эта рекомендация не применяется в следующих случаях: при оказании экстренной помощи пациентам с ТГВ, осложненным ТЭЛА высокого риска смерти; при лечении пациентов в критическом состоянии; пациентов с почечной недостаточностью (КлКр <15 мл/мин - для апиксабана и ривароксабана, <30 мл/мин – для дабигатрана этексилата), умеренным или тяжелым заболеванием печени, антифосфолипидным синдромом; пациентов, которым требуются препараты, являющиеся ингибиторами или индукторами Р-гликопротеина, или сильными ингибиторами или индукторами ферментов цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4), а также при других заболеваниях и состояниях, которые могут влиять на всасывание и метаболизм ПОАК. Согласно фармакокинетическим данным, пероральный прием апиксабана и ривароксабана обеспечивает столь же быстрый антикоагулянтный эффект, как и подкожное введение НФГ или НМГ, поэтому антагонисты Ха фактора могут быть рекомендованы для начальной терапии ТГВ с момента подтверждения диагноза. В тоже время, назначение дабигатрана этаксилата предполагает предварительное введение НМГ или НФГ в течение не менее чем 5 дней. При длительной терапии превосходство над НМГ с переходом на АВК по безопасности доказано для всех ПОАК (апиксабана, дабигатарана этексилата, ривароксабана). В РКИ, мета-анализах и регистрах показано, что назначение ПОАК в сравнении с НМГ и АВК при лечении ВТЭО не влияет на общую смертность (ОР, 0,99; 95% ДИ, 0,85-0,15), риск ТЭЛА (ОР, 0,97; 95% ДИ, 0,77-1,23; ОР) и ТГВ (ОР, 0,80; 95% ДИ, 0,59-1,09), но снижает риск развития больших кровотечений на 37% (ОР, 0,63; 95% ДИ, 0,47-0,84) [15, 51, 58, 141, 154, 302, 318]. Кроме того, ПОАК не требуют частой корректировки дозы, мониторинга МНО или диетических ограничений, что повышает приверженность пациентов терапии, особенно на начальных этапах приема антикоагулянтов. При назначении антикоагулянтов следует учитывать стоимость лечения для пациентов. В большинстве опубликованных к настоящему времени исследований, сравнивающих стоимость лечения ВТЭО с помощью ПОАК и АВК показано, что лечение ПОАК в целом является менее затратным или аналогичным по цене в сравнении с АВК, однако, если принимать в расчет только цену препарата, то для ряда пациентов разница в цене может оказаться основной причиной досрочного прекращения терапии [21, 22, 185].

При выборе ПОАК для начальной и длительной терапии у пациентов с ТГВ рекомендуется считать все препараты эквивалентными по эффективности и безопасности [166, 222].

УДД 5 УУР С

Комментарий: Отсутствие данных о преимуществах того или иного препарата не исключает отличий между ними, важных при выборе лекарственного средства в конкретных ситуациях. Такие факторы, как необходимость введения парентеральных антикоагулянтов, функция почек, онкологическое заболевание, сопутствующая лекарственная терапия (например, потребность в лекарственном средстве, изменяющем активность ферментов CYP3A4 или Р-гликопротеина), сроки госпитализации, однократный или двукратный режим приема и стоимость могут повлиять на выбор конкретного ПОАК. Для пациентов, которым планируется назначить дабигатрана этексилат, стартовая должна включать НФГ или НМГ в течение не менее 5 дней. Для получающих апиксабан или ривароксабан нет необходимости в предварительном лечении парентеральными антикоагулянтами. При этом начальную более высокую суточную дозу ривароксабана пациент должен принимать в течение первых 3 трех недель терапии, апиксабана – в течение первой недели. Эти различия могут быть особенно важны при определении сроков госпитализации и оценке возможности продолжения лечения в амбулаторных условиях [222].

При лечении ТГВ у пациента с наличием ТЭЛА высокого риска смерти, при которой показано выполнение реперфузионного вмешательства, для начальной антикоагулянтной терапии рекомендуется использовать внутривенную инфузию НФГ в подобранной по массе тела дозе [178].

УДД 5 УУР С

Комментарий: при лечении пациента с ТГВ, осложненным ТЭЛА высокого риска смерти с нестабильной гемодинамикой, быстрая и эффективная гипокоагуляция может быть достигнута только при внутривенном введении препарата. Единственным антикоагулянтом, предназначенным для внутривенного введения при начальной терапии ТЭЛА высокого риска смерти, является НФГ. Внутривенный введение ассоциируется со снижением 30-дневной смертности от ТЭЛА [108, 320]. Выполненные мета-анализы указывают на отсутствие преимуществ внутривенного введения НФГ перед подкожным введением НМГ в рамках инициальной терапии ТЭЛА, а также на повышенную эффективность и безопасность подкожных инъекций НМГ в сравнении с внутривенным и подкожным введением НФГ в рамках инициальной терапии ВТЭО [285]. Между тем, большинство включенных в мета-анализы исследований исключали массивную ТЭЛА, требующую активной реперфузии. С учетом фармакокинетических особенностей, возможности быстрой инактивации, совместимости с тактикой активной реперфузии внутривенная инфузия НФГ в подобранной по массе тела дозе остается методом выбора при лечении ТЭЛА высокого риска смерти исхода [178]. При пациента с ТГВ и ТЭЛА высокого и промежуточного риска смерти при стабильных показателях гемодинамики, когда не показано реперфузионное вмешательство, для начальной терапии рекомендуются подкожные инъекции НМГ или фондапаринукса в подобранных по массе тела дозах [178, 274, 285, 286].

При лечении ТГВ у пациента с наличием легочной эмболии высокого и промежуточного риска летального исхода при стабильных показателях гемодинамики, когда не показано реперфузионное вмешательство, в рамках инициальной терапии рекомендуется использовать подкожные инъекции НМГ или фондапаринукса в подобранных по массе тела дозах [204; 303; 315]

УДД 1 УУР В

Комментарий: НМГ и фондапаринукс предпочтительнее НФГ для начальной антикоагуляции при ТЭЛА промежуточного и высокого риска смерти, поскольку они ассоциированы с более низким риском кровотечения, гепарин-индуцированной тромбоцитопении и не требуют регулярного мониторинга показателей коагулограммы и уровня анти-Ха активности [64, 274, 285, 286]. Следует иметь в виду, что эффективность и безопасность реперфузионных вмешательств на фоне продолжающегося приема ПОАК не изучена, поэтому при наличии признаков ТЭЛА промежуточного и высокого риска смерти, когда есть вероятность ухудшения состояния и возникновения потребности в реперфузии, следует избегать применения ПОАК до окончательной стабилизации состояния больного (обычно 2-3 дня) [217].

При лечении пациента с ТГВ в случае наличия показаний и возможностей для хирургической дезобструкции венозного русла для начальной антикоагулянтной терапии рекомендуется использовать внутривенную инфузию НФГ или подкожные инъекции НМГ в подобранных по массе тела дозах [347].

УДД 5 УУР 5

Комментарий: при наличии показаний и возможностей для хирургической дезобструкции целесообразно использовать наиболее управляемый и совместимый с вмешательством вид антикоагулянтной терапии, к которой относится внутривенная инфузия НФГ и подкожные инъекции НМГ [114, 189, 347]. На сегодняшний день отсутствуют исследования, позволяющие выбрать оптимальную тактику антикоагулянтной терапии у пациентов, подвергающихся хирургической дезобструкции.

3.2.5.3. Начальная и длительная терапия - режим применения антитромботических препаратов

В разделах 3.2.4.4 – 3.2.4.9 рассмотрены режимы применения антитромботических средств при проведении начальной и длительной антитромботической терапии

3.2.5.4. Гепарин натрия** (антикоагулянты прямого действия, АТХ B01AB01)

Гепарин натрия (нефракционированный гепарин, НФГ), вводимый подкожно или внутривенно в течение многих лет оставался основным средством лечения ВТЭО. В последние годы, однако, отношение к этому препарату, как к средству лечения ВТЭО существенно изменилось. Установлено, в частности, что при подкожном введении целевые значения времени свертывания крови или АЧТВ удается поддерживать не более, чем у 30% больных. В остальных случаях эффект введения гепарина оказывается недостаточным, что увеличивает относительный риск рецидива ВТЭО в 4-5 раз [136] и вероятность летального исхода в ближайшие 30 дней в 2,6 раз [320].

Оптимальным режимом использования НФГ служит внутривенная инфузия первичным болюсом в подобранной по массе тела дозе с последующей постоянной инфузией со скоростью, обеспечивающей поддержание АЧТВ на уровне, превышающем верхнюю границу нормы в 1,5-2,3 раза (таблицы 9,10). Такой вариант антитромботической терапии позволяет поддерживать состояние гипокагуляции на необходимом для лечения уровне у 70% больных. У остальных пациентов отмечают значительные колебания АЧТВ от нормо- до чрезмерной гипокоагуляции. Поэтому назначение НФГ предполагает обязательное многократное определение АЧТВ. Кроме АЧТВ, до начала терапии НФГ и через 1, 3, 5, 7, 9, 11-14 дней ее проведения необходимо контролировать содержание тромбоцитов; а при появлении признаков несоответствия изменений АЧТВ дозе вводимого препарата определять уровень антитромбина, тромбиновое время плазмы до и после сорбции из нее гепарина сорбентом, тромбин-гепариновое время в бедной тромбоцитами плазме.

Таблица 9. Рекомендуемая начальная дозировка НФГ гепарина при ТГВ

Введение	Начальная доза	Поддерживающая доза
Внутривенно
Без коррекции по массе тела	5000 ЕД	1250-1280 ЕД/ч
Скорректированная по массе тела	80 ЕД/кг	18 ЕД/кг/ч
Подкожно
Фиксированная доза	333 ЕД/кг	250 ЕД/кг каждые 12 ч
Доза, подбираемая по АЧТВ	5000 ЕД	17500 ЕД каждые 12 ч с коррекцией по АЧТВ

Таблица 10. Протокол (номограмма) подбора дозы при внутривенной инфузии НФГ

АЧТВ во время внутривенной инфузии гепарина натрия	Изменение дозы (ЕД/кг/ч)	Дополнительные действия	Следующее определение АЧТВ
Увеличение менее чем в 1,2 раза от контрольной величины	+4	Болюс 80 ЕД/кг	Через 6 ч
Увеличение в 1,2-1,5 раза от контрольной величины	+2	Болюс 40 ЕД/кг	Через 6 ч
Увеличение в 1,5-2,3 раза от контрольной величины	0	0	Через 6 ч
Увеличение в 2,3-3,0 раза от контрольной величины	–2	0	Через 6 ч
Увеличение более чем в 3,0 раза от контрольной величины	–3	Прекращение на 1 ч	Через 6 ч

Примечание. АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время; контрольная величина - верхняя граница нормы для конкретной лаборатории.

Большое число противопоказаний, высокая вероятность геморрагических осложнений и обязательный лабораторный мониторинг при использовании лечебных доз НФГ привели к тому, что этот препарат постепенно вытесняется другими антикоагулянтами. Подкожны инъекции НФГ с лечебной целью целесообразно ограничить случаями, когда внутривенное введение невозможно, а другие антикоагулянты противопоказаны или недоступны. Внутривенное введение (болюс с последующей инфузией) НФГ целесообразно применять только при лечении больных, находящихся в критическом состоянии, а также пациентов, которым может потребоваться экстренное оперативное вмешательство, травматичная процедура, тромболизис. В таких случаях, короткий период полувыведения, возможность оценки степени гипокоагуляции по АЧТВ и возможность нейтрализации протамина сульфатом делают НФГ средством выбора. Кроме того, инфузия НФГ в качестве начальной терапии ТГВ и ТЭЛА может применяться у больных с недавно перенесенным кровотечением и высоким риском рецидива, у пациентов с высокой вероятностью дефицита антитромбина (например, в случае, если ТГВ развился на фоне специфической профилактики НМГ, а также у больных, перенесших массивную, более 50% ОЦК, кровопотерю) и у пациентов с олиго- и анурией. У остальных пациентов более безопасным и эффективным следует считать использование НМГ или ПОАК.

3.2.5.5. Гепарины низкомолекулярные (АТХ группа: B01AB Группа гепарина)

В сравнении с НФГ, низкомолекулярные гепарины (НМГ) имеют высокую биодоступность (более 90%) при подкожном введении, более длительный период полувыведения (190-270 мин против 40-90 мин) и продолжительность антитромботической активности (17-24 ч против 8-12 ч), в меньшей степени связываются с белками плазмы крови, что позволяет им сохранять свой эффект на фоне эндогенной интоксикации, обладают более предсказуемым дозозависимым антикоагулянтным эффектом, не стимулируют, а ослабляют агрегацию тромбоцитов, реже (менее 0,5%) вызывают тромбоцитопению. Эти свойства обусловлены химическим составом препаратов. Короткоцепочечные молекулы гепарина, содержащие специфическую пентасахаридную последовательность и менее 18 олигомеров (с молекулярной массой менее 5400 Да), не способны образовывать тройной комплекс тромбин-антитромбин-гепарин и подавлять активность тромбина, но сохраняют способность к антитромбин-зависимой инактивации Xa фактора. Поскольку состав каждого из коммерческих НМГ различен, они отличаются друг от друга по физико-химическим, биологическим и фармакокинетическим свойствам и не являются взаимозаменяемыми. Рекомендуемые для профилактики и лечения ВТЭО дозы НМГ представлены в Таблице 11. В большинстве случаев назначение рекомендуемых доз НМГ не требует рутинного лабораторного мониторинга.

Мониторирование анти-Ха активности при подкожном введении антикоагулянтов целесообразно использовать для подбора дозы у больных с очень низкой или очень высокой массой тела, выраженным нарушением функции почек, высоким риском кровотечения, при беременности. Целевые значения для лечебных доз составляют 0,6-1,0 ЕД/мл при двукратном режиме введения или 0,8-1,3 МЕ/мл при однократном режиме введения и зависят от наименования препарата [231]. При использовании НМГ кровь для определения анти-Ха активности берут через 4-6 ч после введения препарата (оптимально после 3-4-х инъекций).

Таблица 11. Рекомендуемые дозы НМГ при начальной и длительной терапии ВТЭО

Препарат	Доза при двукратном введении	Доза при однократном введении
Далтепарин натрия	100 МЕ/кг	200 МЕ/кг
Надропарин кальция	86 МЕ/кг	172 МЕ/кг
Эноксапарин натрия	100 МЕ/кг	150 МЕ/кг
Бемипарин натрия*	нет	3500 МЕ
Парнапарин натрия	6,400 МЕ 2 раза в сутки в течение 7-10 дней, далее 6,400 МЕ или 4,250 МЕ 1 раз в сутки

Примечание. *Бемипарин натрия может применяться только для длительной терапии ТГВ с ТЭЛА или без нее на протяжении не более 3 месяцев.

3.2.5.6. Фондапаринукс натрия (прочие антикоагулянты, АТХ B01AX)

Фондапаринукс натрия представляет собой синтетический пентасахарид, обладающий антитромбин-зависимой способностью к селективной инактивации Ха фактора свертывания. Препарат вводят под кожу живота один раз в сутки без контроля показателей системы гемостаза. Является предпочтительным в сравнении с НФГ при начальной антикоагулянтной терапии ВТЭО из-за низкого риска больших кровотечений и гепарин-индуцированной тромбоцитопении [47, 64, 142, 217, 359]. Фондапаринукс при лечении ВТЭО вводят в стандартной лечебной дозе 7,5 мг 1 раз в сутки, пациенты с массой тела <50 кг получают 5 мг, а пациенты с массой тела> 100 кг - 10 мг. Из-за своей низкой молекулярной массы фондапаринукс может накапливаться при почечной недостаточности, поэтому его не следует применять у пациентов с КлКр <30 мл/мин [153]. В связи с отсутствием потенциального вовлечения в иммунные механизмы формирования ГИТ II типа, фондапаринукс может использоваться при развитии указанного осложнения [36, 38, 53, 67, 156, 199, 298, 359].

3.2.5.7. Прямые ингибиторы фактора Xa (АТХ B01AF)

Апиксабан (АТХ B01AF02) - прямой ингибитор Xa фактора, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Характеризуется высокой биодоступностью при приеме внутрь, не зависящей от приема пищи. Метаболизируется в печени, частично (27%) выводится почками в неизменном виде. Не требует лабораторного мониторинга активности, хотя это возможно с помощью специальных калиброванных тестов на анти-Ха активность. В рамках начальной и длительной терапии ВТЭО препарат используется в дозе 10 мг два раза в сутки в течение 7 дней, затем 5 мг 2 раза в сутки. Лечение начинают без предварительной парентеральной терапии (Таблица 12). В отличие от лечения фибрилляции предсердий, при ТГВ у пациента с почечной недостаточностью коррекцию дозы не проводят. Тем не менее, при КлКр 15-29 мл/мин апиксабан следует применять с осторожностью, а при КлКр <15 мл/мин – препарат не рекомендуется.

Ривароксабан (АТХ B01AF01) - прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь, которая зависит от приема пищи при дозировке более 10 мг. Метаболизируется в печени, частично (36%) выводится почками в неизменном виде. Не требует лабораторного мониторинга активности, хотя это возможно с помощью калиброванного протромбинового времени Neoplastin и с помощью калиброванных тестов на анти-Ха активность. Для начальной и длительной терапии ВТЭО применяют в дозе 15 мг 2 раза в сутки в течение первых 3 недель с последующим переходом на 20 мг 1 раз в сутки. Лечение начинают без предварительной парентеральной терапии (Таблица 12). В отличие от лечения фибрилляции предсердий, не требует обязательной корректировки дозы у пациентов с КлКр <50 мл/мин, но инструкцией предусмотрено снижение дозы с 20 мг до 15 мг 1 раз в сутки при индивидуально высоком риске кровотечения. Следует отметить, что рекомендации даны на основании фармакокинетического моделирования, а дозировка не изучалась в рамках клинических исследований у пациентов с ВТЭО. Между тем, данные реальной клинической практики показывают, что необоснованное снижение дозы ПОАК может увеличивать риск рецидива ВТЭО [343]. Ривароксабан не рекомендуется использовать при КлКр <15 мл/мин.

3.2.5.8. Прямые ингибиторы тромбина (АТХ B01AE)

Дабигатрана этексилат (АТХ B01AE07) является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью предшественником активной формы дабигатрана. После приема внутрь быстро всасывается и путем гидролиза печеночными и плазменными эстеразами превращается в дабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина (фактора IIa). Около 85% активного вещества выводится почками. Не требует лабораторного мониторинга активности, но оно возможно с помощью специально калиброванных экаринового времени свертывания и разведенного тромбинового времени. При начальной и длительной терапии ВТЭО используют в дозе 150 мг два раза в сутки, которую начинают принимать после не менее, чем 5 дней начальной парентеральной антикоагуляции с использованием НМГ или НФГ. Для больных старше 80 лет или при сопутствующем приеме верапамила доза должна быть уменьшена до 110 мг два раза в день. Такое же уменьшение дозы может быть рассмотрено у больных в возрасте 75-80 лет, при КлКР 30-50 мл/мин, при наличии эзофагита, гастрита, ГЭРБ, а также при наличии других факторов риска кровотечения. При КлКр <30 мл/мин применение дабигатрана не рекомендуется (Таблица 12). Следует отметить, что рекомендации даны на основании фармакокинетического моделирования, а дозировка не изучалась в рамках клинических исследований у пациентов с ВТЭО.

Таблица 12. Режимы применения ПОАК в рамках инициальной, длительной и продленной терапии ВТЭО

Препарат	Инициальная терапия	Длительная терапия	Продленная терапия	Снижение дозы у отдельных групп пациентов
Апиксабан	10 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней	5 мг 2 раза в сутки	2,5 мг 2 раза в сутки через 6 мес.	Не требуется; не рекомендуется использование при КлКр <15 мл/мин
Ривароксабан	15 мг 2 раза в сутки в течение 21 дня	20 мг 1 раз в сутки	20 мг или 10 мг 1 раз в сутки через 6 мес.	Возможно снижение с 20 мг до 15 мг 1 раз в сутки при КлКр <50 мл/мин; не рекомендуется использование при КлКр <15 мл/мин
Дабигатран	Не используется, требуется введение НМГ в течение 5 дней	150 мг 2 раза в сутки	150 мг 2 раза в сутки	Рекомендовано снижение дозы до 110 мг 2 раза в сутки у пациентов старше 80 лет, при сопутствующем приёме верапамила; возможно снижение доза до 110 мг 2 раза в сутки у пациентов 75-80 лет, при КлКр 30-50 мл/мин, при наличии эзофагита, гастрита, ГЭРБ, при наличии других факторов риска кровотечения; не рекомендуется использование при КлКр <30 мл/мин.

3.2.5.9. Антагонисты витамина К (АТХ B01AA)

Антагонисты витамина К (АВК) - антикоагулянты непрямого действия, которые подавляют синтез активных форм витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX и X) и антикоагулянтных протеинов C и S в печени. Эффект АВК проявляется медленно (в течение нескольких суток), поэтому они не подходят для раннего лечения ВТЭО, а также в случаях, когда необходимо быстрое антикоагулянтное действие. Кроме того, из-за медленного прекращения антитромботического эффекта препараты этой группы не следует использовать для краткосрочной дооперационной профилактики венозного тромбоза. Предпочтение следует отдавать варфарину. При недоступности варфарина следует использовать другие производные кумарина (в частности, аценокумарол). Подбор дозы варфарина начинают одновременно с парентеральным введением антикоагулянтов. Эффективную дозу АВК подбирают таким образом, чтобы поддерживать значения МНО в пределах от 2,0 до 3,0. Чувствительность больных к АВК не одинакова, зависит от множества врожденных и приобретенных факторов и может меняться со временем. Поэтому эффективная доза колеблется в широких пределах.

Чтобы поддерживать терапевтический уровень гипокоагуляции во время перехода с парентеральных антикоагулянтов на варфарин, необходимо строго соблюдать два условия:

Длительность одновременного парентерального введения лечебных доз антикоагулянтов (НФГ, НМГ, фондапаринукс) и приема варфарина должна составлять не менее 5 сут.
Парентеральное введение антикоагулянтов можно прекратить не ранее, чем после двух последовательных анализов, взятых с интервалом примерно в сутки (два последовательных дня), демонстрирующих значение МНО в терапевтическом диапазоне 2,0-3,0.

В 1-2-е сутки у большинства пациентов следует использовать дозы варфарина от 5 до 10 мг. У лиц пожилого возраста, истощенных, с хронической сердечной недостаточностью, заболеванием печени, недавней большой операцией или принимающих препараты, повышающие чувствительность к варфарину, начальная доза не должна превышать 5 мг. Аналогичного подхода разумно придерживаться у больных с неизвестной врожденной чувствительностью к варфарину (полиморфизмы генов цитохрома Р450 2С9 и VCORK1), особенно при повышенном риске кровотечений. В дальнейшем дозу варфарина подбирают в зависимости от МНО, которое следует определить после приема двух или трех начальных доз препарата. В последующем МНО необходимо определять ежедневно или один раз в несколько дней до получения стабильных терапевтических значений показателя, затем 2-3 раза в неделю на протяжении 1-2 нед. После достижения стабильных терапевтических значений МНО следует определять каждые 4 нед, а в последующем при отсутствии существенных изменений состояния пациента, характера питания и сопутствующего лечения - каждые 3 мес. Более частая оценка целесообразна у больных со значительными колебаниями показателя. Если требуется коррекция (увеличение или уменьшение) дозы препарата, следует повторить цикл более частого определения МНО, пока снова не будут достигнуты стабильные значения показателя. Общие принципы подбора дозы варфарина приведены в Таблице 13.

Таблица 13. Алгоритм подбора дозы АВК на примере варфарина

Первые 2 дня: 5-10 мг однократно
3-й день	Определить МНО
	МНО <1,5	Увеличить суточную дозу на ½ таблетки, определить МНО через 1-2 дня
	МНО 1,5-2,0	Увеличить суточную дозу на ¼ таблетки, определить МНО через 1-2 дня
	МНО 2,0-3,0	Оставить суточную дозу без изменений, определить МНО через 1-2 дня
	МНО 3,0-4,0	Уменьшить суточную дозу на ¼ таблетки, определить МНО через 1-2 дня
	МНО >4,0	Пропустить 1 прием, далее суточную дозу уменьшить на ½ таблетки, определить МНО через 1-2 дня
4-5-й день	Определить МНО, действовать по алгоритму 3-го дня. Если подбор дозы занимает более 5 дней, то следует определять МНО 1 раз в 2 дня и следовать алгоритму 3-го дня.

Важнейший показатель, характеризующий эффективность и безопасность длительного использования АВК - время нахождения МНО в границах целевого диапазона, которое должно превышать 60-70%. Для более успешного поддержания стабильного уровня антикоагуляции при длительном использовании АВК рекомендуются: определение МНО самим пациентом (при наличии у него портативного прибора), контроль МНО в антикоагулянтном кабинете или клинике, внедрение компьютерных систем централизованного мониторинга пациентов, принимающих АВК, а также формирование приверженности пациентов к терапии АВК в виде обучения в Школах варфаринотерапии [3, 346]. Если у больных с подобранной дозой АВК МНО выходит за границы терапевтического диапазона, необходимо выявить и по возможности устранить возможные причины (неточность определения МНО, интеркуррентные заболевания, выраженные изменения в диете, употребление алкоголя, прием препаратов, влияющих на эффективность варфарина, недостаточная приверженность к лечению). Если при регулярном приеме варфарина МНО не достигает нижней границы терапевтического диапазона, обычно достаточно увеличить совокупную недельную дозу на 10–20% и чаще контролировать МНО, пока оно не стабилизируется. В отдельных случаях более высокая доза варфарина может быть дана однократно с последующими более.

3.2.6. Лекарственные препараты для продленной антикоагулянтной терапии

3.2.6.1. Рекомендуемые лекарственные препараты для продленной антитромботической терапии

В качестве лекарственных средств для продленной антикоагулянтной терапии предпочтение рекомендуется отдавать прямым оральным антикоагулянтам [327]

УДД 1 УУР А

Комментарий: для продленного лечения (вторичной профилактики) ТГВ могут быть использованы АВК, дабигатрана этексилат, ривароксабан, апиксабан. В качестве альтернативы пероральным антикоагулянтам может применяться сулодексид и ацетилсалициловая кислота [205].

3.2.6.2. Сравнение лекарственных препаратов для продленной антитромботической терапии

Предложенные для продленной терапии ВТЭО антитромботические препараты в рамках проведенных клинических исследований сравнивали преимущественно с отсутствием терапии или плацебо: АВК против плацебо [157, 280], апиксабан против плацебо [350], ривароксабан против плацебо [141], дабигатран против плацебо [301], АСК против плацебо [254], сулодексид против плацебо [95] или между собой: различные режимы АВК [158]. По результатам исследований были опубликованы мета-анализы, демонстрирующие, что использование оральных антикоагулянтов (АВК и ПОАК) снижает риск рецидива ВТЭО в среднем на 80%, в тоже время применение сулодексида ассоциируется со снижением риска только на 50%, ацетилсалициловой кислоты – на 30% (Таблица 14) [205]. Важно отметить, что применение АВК с заниженным целевым диапазоном МНО (1,5-2,0) ассоциируется с умеренным снижением риска рецидива ВТЭО на 60% наряду с увеличением угрозы большого кровотечения в 3 раза, что соответствует таковой при использовании полной лечебной дозы с достижением целевого диапазона МНО 2,0-3,0. Эти данные можно использовать с целью индивидуального подбора препарата для продленной терапии на основании личной оценки пользы и риска.

Таблица 14. Риск развития рецидива ВТЭО и большого кровотечения при использовании антикоагулянтов и прочих антиттромботических препаратов при сравнении с плацебо (отсутствием лечения) в рамках продленной терапии [205].

Препарат	Риск рецидива ВТЭО (95% ДИ)	Риск большого кровотечения (95% ДИ)
АВК при МНО 2,0-3,0	0,16 (0,10-0,26)	3,13 (1,37-7,16)
АВК при МНО 1,5-2,0	0,39 (0,23-0,65)	3,23 (1,16-8,99)
Апиксабан 5 мг	0,20 (0,11-0,34)	0,25 (0,03-2,27)
Апиксабан 2,5 мг	0,19 (0,11-0,34)	0,50 (0,09-2,72)
Дабигатран 150 мг	0,18 (0,09-0,35)	1,71 (0,61-4,75)
Ривароксабан 20 мг	0,22 (0,14-0,36)	1,77 (0,27-11,44)
Ривароксабан 10 мг	0,18 (0,10-0,34)	1,29 (0,17-9,78)
Сулодексид	0,50 (0,28-0,91)	н/д
Ацетилсалициловая кислота	0,71 (0,55-0,91)	0,61 (0,11-3,31)

Примечания. н/д – риск не рассчитан, т.к. в исследованиях по изучению сулодексида не было зарегистрировано больших кровотечений

3.2.6.3. Продленная терапия - режим применения антитромботических препаратов

3.2.6.4. Гепарин натрия** (антикоагулянты прямого действия, АТХ B01AB01)

Нефракционированный гепарин не рекомендуется использовать для продленной антикоагулянтной терапии [327]

УДД 1 УУР А

Комментарий: нефракционированный гепарин является наиболее непредсказуемым среди всех антикоагулянтов, поэтому назначается в терапевтической дозе только при возможности регулярного лабораторного мониторинга свертываемости крови (через 4-6 часов после каждой инъекции) при начальной и длительной терапии, но не используется на этапе продленного лечения. При внутривенном применении оптимальная длительность лечения НФГ не установлена, так как пациентов с ТГВ, осложненным ТЭЛА высокого риска смерти или находящиеся в критическом состоянии, исключали из большинства исследований. В исследовании PEITHO в группе пациентов с ТЭЛА промежуточного и высокого риска смерти, получавших только НФГ, среднее время между рандомизацией и летальным исходом или декомпенсацией кровообращения составило 1,79±1,60 дня [217]. Поэтому представляется разумным использовать у таких пациентов инфузии НФГ до стабилизации состояния, но не менее, чем на 2-3 дня, после чего они могут быть переведены на оральные антикоагулянты. Если планируется перевод на АВК, то оральный антикоагулянт назначают сразу после стабилизации состояния, а введение гепарина прекращают после достижения устойчивого значения МНО в пределах целевого диапазона 2,0- 3,0 (т.е. когда при определении МНО с периодичностью 1 раз в сутки будут получены подряд два одинаковых результата).

3.2.6.5. Гепарины низкомолекулярные (антикоагулянты прямого действия, АТХ B01AB)

Низкомолекулярные гепарины рекомендуется в качестве основных лекарственных препаратов для продленной антикоагулянтной терапии у пациентов с ограничениями к применению прямых оральных антикоагулянтов [425, 501]

УДД 1 УУР А

Комментарий: до настоящего времени назначение НМГ остается приемлемым вариантом продленной антикоагулянтной терапии ВТЭО [204, 240]. Препараты вводят в полных лечебных или редуцированных (50-75% от полной лечебной) дозах (Таблица 11), лечение ими не требует рутинного лабораторного мониторинга, что позволяет продолжать использование после выписки из стационара. Следует учитывать, что при длительном применении НМГ увеличивается вероятность развития таких осложнений как остеопороз и ГИТ [361]. Поэтому общепринятой тактикой является перевод пациентов, нуждающихся в длительной терапии, на оральные антикоагулянты. НМГ остаются предпочтительными при лечении пациентов ТГВ с онкологическими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, внутрипросветными опухолями мочеполовой системы, при наличии тромбоцитопении, клинически значимой печеночной или почечной недостаточности, при использовании химиотерапевтических препаратов, влияющих на активность Р-гликопротеина и/или ферментов цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4), а также при других заболеваниях и состояниях, которые могут влиять на всасывание и метаболизм ПОАК. В таких ситуациях НМГ могут применяться в качестве основного средства для продленной терапии или в качестве временной альтернативы оральным антикоагулянтам на период, когда использование последних ограничено.

3.2.6.6. Прямые ингибиторы фактора Xa (АТХ B01AF) и прямые ингибиторы тромбина

Прямые оральные антикоагулянты рекомендуется в качестве основных лекарственных препаратов для продленной антикоагулянтной терапии [167, 327]

УДД 1 УУР А

Комментарий: для продленной антикоагулянтной терапии оральный ингибитор Ха фактора апиксабан применяется в редуцированной дозе 2,5 мг 2 раза в день спустя 6 мес. от момента начала лечения. Исследование AMPLIFY Extension показало, что использование апиксабана в редуцированной дозировке снижает вероятность рецидива ВТЭО на 81% без увеличения опасности развития больших и НКЗК кровотечений в сравнении с плацебо [350].

Для продленной терапии оральный ингибитор Ха фактора ривароксабан может применяться в дозе 20 мг или 10 мг 1 раз в сутки спустя 6 мес. от момента начала лечения. Исследование EINSTEIN Extension показало, что ривароксабан в дозировке 20 мг снижает вероятность рецидива ВТЭО на 82% без увеличения опасности развития больших кровотечений в сравнении с плацебо [141]. В исследовании EINSTEIN Choice обе дозировки ривароксабана, 20 мг и 10 мг, снизили риск рецидива ВТЭО на 66% и 74% соответственно без увеличения опасности развития больших и НКЗК в сравнении с АСК в дозе 100 мг [363].

Следует иметь в виду, что пациентов с высоким риском кровотечения и рецидива ВТЭО не включали в исследования продленной антикоагулянтной терапии.

Для продленной терапии оральный ингибитор тромбина дабигатрана этексилат применяется в полной лечебной дозировке 150 мг 2 раза в сутки с возможностью ее снижения до 110 мг 2 раза в сутки у отдельных подгрупп пациентов (Таблица 12). Исследования RE-MEDY и RE-SONATE показали, что дабигатрана этексилат обладает не меньшей эффективностью в сравнении с АВК, но характеризуется улучшенным профилем безопасности, снижая риск развития комбинации больших и НКЗК кровотечений на 46% [301]. В сравнении с плацебо дабигатрана этексилат снизил риск рецидива ВТЭО на 92% без увеличения угрозы развития больших кровотечений.

3.2.6.7. Антагонисты витамина К (АТХ B01AA)

При выборе лекарственных препаратов для продленной антикоагулянтной терапии рекомендуется отдавать предпочтение прямым оральным антикоагулянтам, а не антагонистам витамина К [167, 327]

УДД 1 УУР А

Комментарий: при продленной терапии применяют стандартные дозировки АВК с достижением целевого диапазона МНО 2,0-3,0. Следует особо отметить, что заведомое снижение целевого диапазона не рекомендуется, т.к. подобный подход не влияет на риск развития больших кровотечений, но существенным образом уменьшает эффективность вторичной профилактики ВТЭО (Таблица 14) [205].

3.2.6.8. Салициловая кислота и ее производные (АТХ N02BA)

Препараты ацетилсалициловой кислоты не рекомендуются в качестве средств для продленной антитромботической терапии у пациентов с ВТЭО [105, 639]

УДД 1 УУР В

Комментарий: еще с 1980-х годов АСК рассматривали, как альтернативный препарат для вторичной профилактики ВТЭО благодаря низкой стоимости, благоприятному профилю побочных эффектов, удобной дозировке и относительно низкому риску кровотечения. Эта возможность была изучена в исследовании WARFASA. Всего 402 пациента с первым неспровоцированным эпизодом ВТЭО, завершившие терапию антикоагулянтами через 6-18 месяцев, были рандомизированы на группы для приема АСК 100 мг однократно в сутки или плацебо с периодом наблюдения в течение двух лет. Рецидивы ВТЭО отмечали реже в группе АСК (6,6% против 11,2%; ОР, 0,58; 95% ДИ, 0,36–0,93). В каждой группе у одного пациента развилось большое кровотечение [84]. В другое исследование ASPIRE, оценившее влияние АСК на риск рецидива ВТЭО, было включено 822 пациента с первым неспровоцированным тромботическим эпизодом, которые завершили курс антикоагулянтной терапии и были рандомизированы на группы для приема АСК в дозе 100 мг или плацебо 1 раз в сутки с последующим наблюдением до 4 лет. У пациентов в группе АСК частота рецидива ВТЭО составила 4,8% в год, тогда как в группе плацебо - 6,5% (ОР, 0,74; 95% ДИ, 0,52–1,05). Таким образом, применение АСК в сравнении с плацебо не уменьшило вероятность повторного венозного тромбоза, но снизило шанс возникновения больших сердечно-сосудистых осложнений (ВТЭО, инфаркт миокарда, инсульт и смерть от сердечно-сосудистых осложнений) на 34% без влияния на опасность больших кровотечений [105]. Данные исследований WARFASA и ASPIRE были объединены в самостоятельный анализ INSPIRE, который показал, что АСК снижает риск рецидива ВТЭО на 32% (5,1% против 7,5%; ОР, 0,68; 95% ДИ, 0,51-0,90) и риск больших сердечно-сосудистых осложнений на 34% (5,7% против 8,7%; ОР, 0,66; 95% ДИ, 0,50-0,86) без увеличения угрозы больших кровотечения [316]. Между тем, в рамках исследования EINSTEIN Choice обе дозы ривароксабана (20 мг и 10 мг) продемонстрировали эквивалентную безопасность по частоте развития больших и НКЗК кровотечений, но существенное преимущество по эффективности в сравнении со 100 мг АСК [363]. Т.о., при вторичной профилактике ВТЭО преимущество АСК в виде относительно невысокого числа больших кровотечений продемонстрировано не было. Поэтому рутинное применение препарата следует признать нецелесообразным в связи с наличием более эффективной альтернативы.

3.2.6.9. Сулодексид (гепарин и его производные - сулодексид, АТХ B01AB11)

У пациентов с высоким риском геморрагических осложнений и сохраняющимся риском рецидива ВТЭО или отказе от продолжения применения ПОАК для продленной антикоагулянтной терапии рекомендуется применение сулодексида [56, 167]

УДД 1 УУР В

Комментарий: сулодексид является альтернативным средством продленной терапии и вторичной профилактики ВТЭО. Он представляет собой природный гликозаминогликан с антитромботическими и профибринолитическими свойствами, в меньшей степени воздействующий на систему гемостаза, что определяет минимальный риск геморрагических осложнений. Антитромботический эффект сулодексида связан с эндотелиопротективным действием. Эффективность и безопасность препарата для вторичной профилактики ВТЭО изучена в исследовании SURVET, включившего 615 пациентов с неспровоцированным ТГВ, получавших терапию антикоагулянтами в течение 3-12 месяцев. Пациентов рандомизировали в группы для получения сулодексида по 500 ЛЕ дважды в день или плацебо в течение 2 лет. Рецидив ВТЭО развился у 15 из 307 пациентов, получавших сулодексид (4,9%, 95% ДИ, 2,9-8,1) и у 30 из 308 пациентов, получавших плацебо (9,7%, 95% ДИ 6,8–13,7), что соответствует снижению риска на 51% (ОР, 0,49; 95% ДИ, 0,27-0,92). При этом больших кровотечений не было ни в одной из групп. Следует отметить, что только у 8% пациентов в этом исследовании имелась ТЭЛА [55]. В рамках мета-анализа были оценены данные по сулодексиду для вторичной профилактики ВТЭО, учитывая исследование SURVET и три других работы, в которых суммарно включили 1461 пациента. Было установлено, что сулодексид снижает риск рецидива ВТЭО на 49% (ОР, 0,51; 95% ДИ, 0,35-0,74) и риск тромбоза поверхностных вен на 59% (ОР, 0,41; 95% ДИ, 0,22-0,76). Общая частота кровотечений в группе сулодексида составила 0,28%, в контрольной группе - 1,60% [147]. По результатам другого сетевого мета-анализа (18 РКИ и 7 наблюдательных исследований) было установлено, что пролонгированная терапия сулодексидом существенно снижает риск большого кровотечения в сравнении с применением АСК. Также сулодексид является наиболее безопасным препаратом в отношении риска развития клинически значимого кровотечения, по сравнению с АСК, ПОАК и АВК. Более того, применение сулодексида ассоциируется с минимальным риском смерти от любой причины и смерти от ВТЭО, ТЭЛА, инфаркта миокарда и ОНМК. Было установлено, что сулодексид более эффективен в отношении риска развития рецидива ТГВ и ТЭЛА по сравнению с АСК. Использование ПОАК является эффективным в плане снижения рецидива ВТЭО, тем не менее, терапия сулодексидом показала сопоставимые данные с АВК в отношении первичных и вторичных исходов [264]. Представляет интерес тот факт, что сулодексид не увеличивает риск кровотечения, уменьшает смертность, а по частоте развития побочных эффектов сопоставим с плацебо. На сегодняшний день применение сулодексида в рамках продленной терапии ВТЭО изучено для дозы 500 ЛЕ (2 таб. по 250 ЛЕ) 2 раза в сутки, которую следует использовать по названным показаниям не ранее, чем через 3 месяца терапии антикоагулянтами.

3.3. Хирургические и эндоваскулярные вмешательства при ТГВ - общие положения

Целями хирургических и эндоваскулярных вмешательств при ТГВ являются профилактика тромбоэмболии легочных артерий и/или профилактика развития посттромботической болезни (ПТБ) тяжелой степени [2, 20, 242]. Хирургические и эндоваскулярные вмешательства являются дополнением к антикоагулянтной терапии. При рассмотрении методов хирургического лечения ТГВ необходимо учитывать механизм тромбообразования: восходящий из глубоких вен голени с проксимальным распространением, и нисходящий, который на фоне экстра- или интравазальной компрессии нижней полой или подвздошных вен носит противоположный по направлению характер с вторичным вовлечением более дистальных вен [2, 20, 242]. Также на выбор хирургической тактики и метода оперативного лечения влияет вид острого ТГВ – окклюзивный и неокклюзивный, эмболоопасный.

Эндоваскулярные методы должны применяться в условиях стационара с палатой интенсивной терапии сердечно-сосудистыми хирургами или специалистами по рентген эндоваскулярной диагностике и лечению.

3.3.1. Инструментальные методы диагностики перед хирургическим лечением ТГВ

Пациентам с нормальной функцией почек перед хирургическим лечением рекомендуется рассмотреть возможность выполнения компьютерной томографии грудной клетки, органов брюшной полости и малого таза с внутривенным контрастным усилением [198]

УДД 2 УУР В

Комментарий: примерно у 50% пациентов с ТГВ при КТ выявляются асимптомные ТЭЛА. У 25% из них через 3-5 дней могут появиться симптомы ТЭЛА из-за возникающего закономерного плеврита. Установленный диагноз ТЭЛА мелких ветвей перед лечением не может изменить тактику, однако это позволит исключить ложную интерпретацию симптомов плеврита как осложнение хирургического лечения ТГВ. Кроме того, у каждого пятого пациента быть выявлены другие торакальные, абдоминальные патологии и патологии органов малого таза в 23%.

Пациентам с тромбозом глубоких вен перед хирургическим лечением рекомендуется дополнительно выполнить УЗИ глубоких вен или КТ-флебографию или МР-флебографию для определения проксимальной границы тромбоза и наличия флотации.

УУР 1 УУД А

Комментарий: по сравнению с КТ-флебографией, ультразвуковое дуплексное сканирование имеет среднюю чувствительность и специфичность 97% и 94% со средними положительными и отрицательными прогностическими значениями 97% и 98% для симптоматического проксимального ТГВ [340]. К сожалению, при ультразвуковом осмотре адекватная визуализация подвздошных вен снижена у тучных пациентов и у неподготовленных больных из-за пневматизации кишечника. Проксимальную границу тромба при поражении подвздошных вен удается выявить лишь в 23% случаев [446]. Объединенный анализ 13 исследований, сравнивающих КТ с УЗИ или венографией, показал общую чувствительность и специфичность 95,9% и 95,2% для выявления ТГВ соответственно. [690]. МР флебография также продемонстрировала свою точность при диагностике ТГВ. Метаанализ 14 исследований с использованием различных методов МРТ по сравнению с венографией или ультразвуковой визуализацией продемонстрировал чувствительность и специфичность 95,7% и 92,9% соответственно [596].

3.3.2. Профилактика ТЭЛА во время хирургического или эндоваскулярного лечения ТГВ

Рутинная установка временного кава-фильтра или баллонная окклюзия нижней полой вены перед эндоваскулярным лечением ТГВ пациентов с тромбозом глубоких вен дистальнее нижней полой вены не рекомендуется.

УДД 4 УУР С

Комментарий: по данным систематического обзора, включившего 19 РКИ, 1943 пациентов с острым проксимальным ТГВ объединенные результаты КТЛ и ФМТ не показывают увеличение частоты ТЭЛА (ОР 1,01; 95% ДИ; 0.33-3.05) и летального исхода (ОР 0.76; 95% ДИ; 0.31-1.89)[67]. Частота ТЭЛА во время катетерного тромболизиса не превышает таковую при стандартной антикоагулянтной терапией [339][111] [379][176][270]. В двух исследованиях, включающих 103 пациентов, получавших КТЛ, и 69 пациентов, получавших КТЛ и другие процедуры удаления тромба, соответственно, не было выявлено никаких симптомов ТЭЛА.[48] [300]. Среди 473 пациентов, включенных в Национальный венозный регистр США у пациентов без применения кава фильтра ТЭЛА возникла только у 1%. Примечательно, что 71% процедур катетерного тромболизиса выполнялось при распространении тромба на подвздошно-бедренный сегмент, а 15% - на НПВ [245]. Эти риски аналогичны рискам, наблюдаемым у пациентов, получающих обычную антикоагулянтную терапию, и не требует рутинной установки фильтра НПВ.

Рекомендуется рассмотрение целесообразности установки временного кава-фильтра или проведения баллонной окклюзии нижней полой вены у пациентов со сниженным кардиопульмонарным резервом перед эндоваскулярным или хирургическим лечением ТГВ.

УДД 2 УУР В

Комментарий: пациенты с тромбом в НПВ, подвергающиеся КТЛ и ФМТ часто считаются подверженными более высокому риску ТЭЛА и требуют рассмотрения возможности установки извлекаемого кава-фильтра [218][33][300][238] К сожалению, имеется мало надежных данных, подтверждающих или опровергающих эту гипотезу. В одном исследовании среди 68 пациентов, перенесших различные фармакологические (40%), механические (17%) и фармакомеханические процедуры не было симптоматической перипроцедурной ТЭЛА, несмотря на то, что только у 20% из них был установлен кава-фильтр, [300]. При этом нельзя исключить напрасное установление кава-фильтров даже если учитывать, что 30% пациентов имели распространение ТГВ на НПВ. В другой небольшой серии 85 сообщалось о наличии бессимптомных эмболов, попавших в фильтр НПВ, на фоне проведенного КТЛ или ФМТ с вовлечением НПВ и без него. Однако также очевидно, что симптоматическая ТЭЛА может редко, но существенно осложнять эти процедуры, омрачая результаты общей выборки[376]. Учитывая, что имеется мало надежных данных о риске ТЭЛА при использовании относительно новых катетерных методов венозной дезобструкции представляется разумным считать этот вопрос нерешенным и, по крайней мере, рассмотреть относительную баланс пользы и риска в ситуациях потенциально высокого риска.

3.4. Хирургическая и эндовакулярная дезобструкция венозного русла

3.4.1. Цели и принципы дезобструкции глубоких вен

Основной целью дезобструкции венозного русла при ТГВ рекомендуется считать предупреждение развития тяжелых форм ПТБ [142, 194, 222, 325, 351, 703].

УДД 1 УУР А

Комментарий: дезобструкцию при проксимальных ТГВ применяют в рамках стратегии раннего удаления тромба, которая была разработана и внедрена в начале 21 века [194, 241, 325, 439]. Ее целью служит является профилактика тяжелых форм ПТБ. В последние 10-15 лет ведущие специализированные хирургические сообщества рекомендовали раннее удаления тромба с разными уровнями доказательности в зависимости от имеющейся доказательной базы на конкретный момент времени. В настоящий момент отношение к этому подходу относительно сдержано и максимально индивидуализировано [327]. Необходимым условием для дезобструкции является соответствующая техническая и методологическая база медицинского учреждения: наличие рентген-операционной с возможностью выполнения флебографического контроля на всех этапах вмешательств, использование внутрисосудистого ультразвукового исследования при необходимости; наличие опытных рентгенэндоваскулярных специалистов, специальной аппаратуры и расходного материала, позволяющих эффективно и безопасно выполнять как саму процедуру дезобструкции глубоких вен, так и устранять остаточные стенозы магистральных вен с помощью ангиопластики и венозного стентирования, необходимость в проведении которых возникает у 17-80% больных [194, 241, 325, 372, 701].

3.4.2. Показания и противопоказания к дезобструкции венозного русла

Рекомендуется рассмотреть возможность выполнения открытой или внутрисосудистой дезобструкции у пациентов, соответствующих следующим критериям: симптоматический тромбоз; вовлечение подвздошного и/или кавального сегмента; длительность заболевания не более 28 дней (с учетом метода дезобструкции); приемлемая физическая активность и ожидаемая продолжительность жизни [142, 259, 487, 624] .

УДД 2 УУР В

Комментарий: несмотря на очевидные преимущества ранней дезобструкции при илиофеморальных ТГВ одним из ключевых факторов, ограничивающих более широкое ее применение, служит достаточно высокая частота больших кровотечений. По данным мета-анализа 4 РКИ (TORPEDO, CaVenT, ATTRACT, CAVA) высок кумулятивный риск больших кровотечений (RR 5.68, 95% CI от 1.27 до 25.33; p = 0.02) [327]. С другой стороны, имеются данные об эффективности в отношении предотвращения средних и тяжелых форм ПТБ (RR 0.59, 95% CI от 0.44 до 0.80; p <.001). Поэтому дезобструкцию оптимально предлагать пациентам с высоким риском ПТБ (обширное тромботическое поражение), с высокими шансами на успех, ранними сроками заболевания (до 14 сут. С момента начала тромбообразования), при низком риске кровотечений [142, 222]. Бесспорным показанием для дезобструкции служит синяя флегмазия с развитием ишемических расстройств в нижней конечности [142, 194, 241, 325, 351, 439].

У пациентов с ТГВ не рекомендуется выполнять системный тромболизис [244, 620]

УДД 1 УУР В

Комментарий: системный тромболизис при ТГВ рутинно не применяют вследствие низкой эффективности и высокой вероятности больших кровотечений. Объединенный анализ шести РКИ показал, что системное введение стрептокиназы в бинарной системе оценки (лучше/не лучше) в 3,7 раза эффективнее гепарина при увеличении вероятности большого кровотечения в 2,9 раза [244]. При системном введении тканевого активатора плазминогена у пациентов с подвздошно-бедренным ТГВ продемонстрирован полный лизис всего у 8,9% и отсутствие эффективности у 33,8% пациентов[620].

Дезобструкция венозного русла не рекомендуется у пациентов с высоким риском геморрагических осложнений, низкой ожидаемой продолжительностью жизни [30].

УДД 1 УУР А

Комментарий: основным осложнением катетерного тромболизиса являются большие кровотечения (внутричерепные или требующие хирургического вмешательства или прекращения РКТ или переливания крови) развивающиеся с частотой от 2,2 – 3,3 % до 7% [260, 327, 707].

Противопоказания к тромболизису [375]:

Абсолютные:

геморрагический инсульт или инсульт неизвестного происхождения в анамнезе
ишемический инсульт в предыдущие 6 месяцев
злокачественные новообразования ЦНС
большая травма, хирургическое вмешательство, травма головы в предыдущие 3 нед.
геморагический диатез
активное кровотечение

Относительные:

Транзиторная ишемическая атака в предыдущие 6 месяцев
пероральная антикоагулянтная терапия
беременность и первая неделя послеродового периода
травматичная реанимация
рефрактерная гипертензия (систолическое артериальное давление олее 180 мм рт.ст.)
печеночная недостаточность
инфекционный эндокардит
активная язва желудка
Пациентам с бедренно-подколенным тромбозом и дистальным тромбозом глубоких вен хирургическая или эндоваскулярная дезобструкция не рекомендуется [353].

УДД 2 УУР В

Комментарий: в дополнительном анализе подгруппы РКИ ATTRACT, которая включила 300 пациентов с бедренно-подколенным ТГВ в период от 6 до 24 месяцев между группами ФМТ и без ФМТ не было различий по частоте и тяжести ПТБ (шкала Villalta ≥5: ОР = 0,97; 95% ДИ, 0,75–1,24); по частоте наступления среднетяжелой ПТБ (шкала Вильялты ≥10: ОР = 0,93; 95% ДИ 0,57 - 1,52; по частоте наступления тяжелых форм ПТБ; по не специфическим и веноспецифическим опросникам качества жизни (p> 0,5 для всех сравнений). Так же через 10 дней и через 30 дней не было разницы в уменьшении боли или отека в ногах между группами лечения. В период до 10 дней лечения большое кровотечение произошло у трех пациентов в группе ФМТ, в группе антикоагулянтной терапии таковых не было (p = 0,06). В этот же период любое кровотечение произошло в восьми случаях против двух в группе без ФМТ. (p = 0,032). По частоте рецидива ВТЭО межгрупповых различий не получено (p = 0,24).[288]

В дополнительном анализе качества жизни по общей выборке исследования ATTRACT у пациентов с ТГВ бедренно-подколенного сегмента показатели изменений качества жизни по сравнению с исходным уровнем по всем опросникам были одинаковыми в группах ФМТ и без ФМТ.[187]

В качестве первой линии хирургического лечения пациентов с ТВГ рекомендовано применять эндоваскулярные катетерные вмешательства, такие как катетерный тромболизис, фармакомеханическая или механическая тромбэктомия.

УДД 2 УУР В

Комментарий. По результатам Мета-анализа, включающего 4 РКИ в результаты лечения 1268 пациентов (TORPEDO, CaVenT, ATTRACT, и CAVA), эффективность стратегии раннего удаления тромба методами чрескожного тромболизиса и фармакомеханической тромбэктомия очевидна в снижении относительного риска развития тяжелых форм ПТБ (ОР 0.59, 95% ДИ; 0.44 - 0.80; p < 0,001), так же из-за широкого доверительного интервала показана лишь тенденция снижения частоты любой ПТБ (ОР 0,67, 95% ДИ; 0,45-1.0; p = 0,005). Риск больших кровотечений так же увеличивается в группе тромболитической терапии (ОР 5,68, 95% ДИ; 1,27-25,33; p = 0,02)[188].

Качественные исследования, касающиеся эффективности и безопасности открытой хирургии у больных с ТГВ весьма ограничены по объему. В одном Шведском РКИ сравнивалось открытая тромбэктомия у 13 пациентов с пероральными антикоагулянтами у 17 пациентов с острым подвздошно-бедренным ТГВ. Проходимость вен через 10 лет была значительно лучше в хирургической группе по сравнению с антикоагулянтами (83% против 41% соответственно). Кроме того, в пользу хирургической группы наблюдалось уменьшение отека ног (71% против 46%) и частоты развития язв на ногах (18% против 8%). Хирургическая процедура не дополнялась стентированием, но была наложена АВФ. [9]

Имеется всего одно небольшое прямое сравнительное исследование открытых хирургических вмешательств и чрескожных манипуляций, в котором продемонстрировано не меньшая эффективность хирургической тромбэктомии у 40 пациентов по сравнению с 31 пациентом, получившим тромболизис, при том, что стентирование применялось в обеих группах. Через два года у 85% в группе хирургической тромбэктомии и у 87% в группе тромболизиса не развилась ПТБ. [321]

У пациентов с тромбозом подвздошного сегмента при наличии противопоказаний к тромболитической терапии рекомендуется выполнение катетерной механической тромбэктомии или открытой хирургической тромбэктомии [92, 143, 276, 293, 333, 402, 528].

УДД 2 УУР В

Комментарий. Доказательства эффективности катетерной механической тромбэктомии в отношении илиофеморального ТГВ ограничены по качеству. В мета-анализе, в который включены 16 ретроспективных исследований, в общей сложности сообщается о результатах лечения проксимального ТГВ у 481 пациента. Применяли различные тромболитики, дозировки и устройства. Восстановление 82–100% просвета вены (Grade II или III) произошло у 83–100% пациентов. Все различные устройства оказались безопасными, не было зарегистрировано случаев смерти или инсультов, связанных с процедурами. Частота симптоматической ТЭЛА была <1%. О кровотечениях сообщалось в 6 из 16 исследований, переливание крови потребовалось 4–14% пациентов [335].

Имеются данные о том, что открытая тромбэктомия восстанавливает проходимость вен и, возможно, и снижает частоту ПТБ в сравнении с АКТ, будучи при этом, однако достаточно травматичной. Данное вмешательство применимо у тщательно отобранных пациентов с илиофеморальным и кавальным ТГВ [92, 143, 276, 293, 402, 528].

У пациентов с тромбозом илиокавального сегмента при невозможности проведения РКТ рекомендуется рассмотреть целесообразность открытой хирургической тромбэктомии [92, 143, 276, 293, 402, 528, 616].

УДД 1 УУР В

3.4.3. Способы эндоваскулярной дезобструкции венозного русла

В качестве способов для внутрисосудистой (эндоваскулярной) дезобструкции рекомендуется рассматривать следующие методики: катетерный тромболизис, фармакомеханическая или механическая катетерная тромбэктомия [18, 20, 22, 26, 27, 52].

УДД 2 УРР В

Комментарий: катетерный тромболизис проводят, установив катетер с множественными отверстиями для высвобождения тромболитика непосредственно в тромб в тромбированном сегменте [194, 222, 241, 259, 325, 701]. Доступ может быть осуществлен как прямым способом, так и под контролем УЗИ через подколенную или берцовые вены. Внутритромботическое введение фибринолитика может осуществляться как постоянной инфузией, так и пульсирующим способом («спрей»-методика). В качестве тромболитиков используют урокиназу или тканевой активатор плазминогена (АТХ B01AD Ферментные препараты). Оптимальный объем: начальная доза урокиназы (АТХ B01AD04) составляет 4400 МЕ/кг, для пациентов с повышенным риском кровотечения — 150000 МЕ в течение 10–20 мин; поддерживающая доза — 100000 МЕ/ч, для пациентов с повышенным риском кровотечения — 40000–60000 МЕ в час течение 2–3 дней около или около 1 мг тканевого активатора плазминогена (АТХ B01AD02) на 100 мл физиологического раствора, а скорость введения 100 мл в час осуществляется на фоне антикоагулянтной терапии прямыми гепаринами [194, 241, 325, 705]. Общая длительность КТЛ варьирует от 24-72 часов, в зависимости от объема тромботического поражения, скорости лизиса. Флебографию повторяют каждые 12 часов, меняя позицию катетера по мере лизиса тромбов. Контрольное исследование по окончании КТЛ осуществляют для оценки результата и выявления остаточных стенозов магистральных вен, с проведением их ангиопластики и стентирования при необходимости [194, 241, 325, 705].

Ультразвук-ассистированный катетерный тромболизис основан на комбинации ультразвукового минитрансдьюссера с инфузионным катетером для тромболизиса [200, 242, 327]. При этом ультразвуковые волны, генерируемые вовремя тромболизиса увеличивают площадь соприкосновения литического агента с фибрином и ускоряют процесс тромболизиса. На данный момент преимущества ультразвуковой ассистенции при КТЛ неочевидны, так как результаты сопоставимы с обычным КТЛ [200].

В основе фармакомеханической тромбэктомии (тромболизис) заложена комбинация механического разрушения тромба и введение локально литического агента в зону воздействия. Процедура занимает значительно меньше времени, чем КТЛ и сопровождается применением меньших дозировок тромболитиков. По мнению многих авторов именно за ФМТЛ будущее [142, 241, 325, 705].

Общим принципом чрескожной катетерной механической тромбэктомии является применение устройств, использующих только механические способы разрушения с или без экстракции тромба без применения тромболитических препаратов. Предложено достаточно большое количество устройств, которые находятся на разной стадии внедрения в практику. Исследования, изучавшие механические методы ограничены по качеству, но демонстрируют убедительные результаты [335]

У пациентов с флеботромбозом с вовлечением подвздошного сегмента при наличии противопоказаний к тромболитической терапии рекомендуется выполнение механической тромбэктомии или открытой хирургической тромбэктомии.

УДД 2 УУР В

Комментарий: доказательства эффективности катетерной механической тромбэктомии в отношении острого илиофеморального ТГВ ограничены по качеству. В мета анализе, в который включены 16 ретроспективных исследований, в общей сложности сообщается о результатах лечения проксимального ТГВ у 481 пациента. Применялись различные тромболитики, дозировки и устройства. Объединенный технический успех в виде первичного открытия просвета вены до 82–100% , что соответствует Grade II или III встречалось 83–100% пациентов. Все различные устройства оказались безопасными, не было зарегистрировано случаев смерти или инсультов, связанных с процедурами. Частота симптоматической ТЭЛА <1%. Об осложнениях кровотечения сообщалось в 6 из 16 исследований, в которых переливание потребовалось 4–14% пациентов. Авторы делают заключение о недостатках ретроспективного дизайна и невозможности отслеживать всех пациентов в отдаленном периоде[190].

Имеются данные о том, что венозная тромбэктомия улучшает проходимость вен и, возможно, снижает венозный рефлюкс и посттромботические осложнения по сравнению с лечением антикоагулянтами, однако достаточно травматичны. Данные вмешательства безусловно применимы у отобранных пациентов, особенно с илиофеморальным и кавальным ТГВ.[9][84][85][166][173][219][336]

У пациентов с флеботромбозом с вовлечением подвздошного и/или кавального сегмента при невозможности выполнения эндоваскулярных методов рекомендуется рассмотреть возможность выполнения открытой хирургической тромбэктомии. [9][84][85][166][173][219][336]

УДД 1 УУР В

3.4.4. Особенности различных методов эндоваскулярной дезобструкции венозного русла

3.4.4.1. Катетерный тромболизис

Перед катетерным тромболизисом рекомендуется выполнить общий анализ крови, общий анализ мочи, определить АЛТ, АСТ креатинин, АЧТВ, антитромбин III, фибриноген, провести тест на беременность [71].

УДД 2 УУР С

Комментарий: перед катетерным тромболизисом для определения противопоказаний и расчета риска кровотечения необходимы анализы крови и мочи. [50]

У пациентов с распространенным не спровоцированным ТГВ перед катетерным тромболизисом не рекомендуется рутинное исследование на наследственные тромбофилии, поскольку сам по себе обширный тромбоз глубоких вен определяет больший риск, чем известные наследственные тромбофилии. [51] Наиболее опасным вероятным осложнением катетерного тромболизиса является внутричерепное кровотечение или кровотечение, требующее хирургического вмешательства, прекращения терапии или переливания крови. Предлагаемый приемлемый международный порог частоты больших кровотечений 7%. Этот порог не был превышен в исследованиях, где были соблюдены критерии исключения.[111][379]

Сообщается, что частота больших кровотечений при катетерном тромболизисе колеблется от 2,2% до 3,3%.[111][49]

Абсолютные противопоказания к катетер-управляемому фармакологическому тромболизису включают: Активное внутреннее кровотечение или ДВС-синдром, цереброваскулярные события, включая транзиторные ишемические атаки, нейрохирургические вмешательства (интракраниальные, спинальные) или травма головы в течение последних 3 месяцев, известные внутричерепные опухоли, аневризмы и/или сосудистые мальформации противопоказания к антикоагулянтной терапии.

Относительные противопоказания включают: Сердечно-легочная реанимация, большая операция, родоразрешение, большая травма, биопсия органа, операции на глазах в течение последних 10 дней, неконтролируемая гипертензия (систолическое давление> 180 мм рт. ст., диастолическое> 110 мм рт.), большое желудочно-кишечное кровотечение в течение последних 3 месяцев, известная, тяжелая аллергия на контрастный агент, антикоагулянт или тромболитик, тяжелая тромбоцитопения, известный право-левый сердечный шунт или тромб левых отделов сердца, подозрение на инфицированный венозный тромб, средней тяжести или тяжелая почечная недостаточность, беременность или лактация, тяжелые нарушения функции печени, бактериальный эндокардит, диабетическая ретинопатия, геморрагический диатез[76][203][380][111].

Во время КТЛ рекомендуется выполнение общего анализа крови, определение уровней АЧТВ, фибриногена, антитромбина не реже 1 раза в 24 часа [71].

УДД 2 УУР В

Комментарий: из анализов крови можно получить информацию о системном действии фибринолитика, приводящего к деградации факторов свертывания. Потребление антитромбина может снизить эффективность действия гепарина и АЧТВ перестает удлиняться, что приведет к росту тромба и неэффективному тромболизису. Снижение уровня антитромбина требует дополнительную его инфузию. Анемия и тромбоцитопения может указывать на продолжающееся кровотечение. Определение уровня Д-димеров не требуется, так как его повышение связано с лизисом тромба и не влияет на тактику лечения. Фибриноген часто повышается в острой фазе, а во время КТ обычно происходит незначительное снижение уровня фибриногена. В случае значительного снижения уровня фибриногена риск кровотечения возрастает.[50]

Непрерывное проводить КТЛ рекомендуется не более 96 часов [198, 401, 722].

УДД 2 УУР В

Комментарий: по данным систематического обзора средняя продолжительность проведения катетерного тромболизиса составляет 53,4 часа. Увеличение продолжительности манипуляции приводит к повышению частоты кровотечений.

При выполнении катетерного тромболизиса пункционный доступ в целевые вены рекомендуется выполнять под УЗИ контролем [311, 327].

УДД 2 УУР В

Для проведения катетерного тромболизиса ТГВ рекомендуется применять фармакологические препараты из группы тромболитиков (АТХ B01AD Ферментные препараты) [70, 140, 198, 199, 621, 675, 701]

УДД 1 УУР А

Комментарий: урокиназа (АТХ B01AD04) – начальная доза урокиназы составляет 4400 МЕ/кг, для пациентов с повышенным риском кровотечения — 150000 МЕ в течение 10–20 мин; поддерживающая доза — 100000 МЕ/ч, для пациентов с повышенным риском кровотечения — 40000–60000 МЕ в час течение 2–3 дней. Если желаемого эффекта не удается достигнуть через 72 ч, доза может быть увеличена. В одном сравнительном исследовании, где применялись rtPA в дозировке 1 мг/час в лечении ТГВ 24 конечностей и урокиназа в дозировке 120 000 Ед/час в лечении 30 конечностей, первая показала значительно более короткое время лечения для достижения приемлемого эффекта (24 часа против 33 часов, p <0,011).[145] В другом сравнительном исследовании rtPA применялась в дозировке 0,5 мг/ч в лечении ТГВ 32 конечностей и урокиназой в дозировке 120 000 Ед/час в лечении ТГВ 38 конечностей не показало разницы в отношении времени инфузии, частоты успеха, частоты осложнений, но rtPA был менее дорогостоящим[366]

Доза альтеплазы (АТХ B01AD02) составляет 1-2 мг/ч, но не должна превышать 2 мг / ч. [624, 705].

Во время КТЛ рекомендуется применять антикоагулянты [68, 636]

УДД 1 УУР А

Комментарий: антикоагулянтная терапия при проведении КТЛ обязательна, поскольку в ее отсутствие чрезвычайно высок риск ретромбоза. После окончания тромболитической инфузии показано продолжение антикоагулянтной терапии [68, 636].

В качестве антикоагулянта при КТЛ рекомендуются НФГ или НМГ [399, 405, 541, 546]

УДД 1 УУР А

Комментарий: НФГ можно вводить внутривенно через периферический венозный катетер [71]. Подкожное введение гепарина исключено из-за сложности дозирования препарата и это может привести к обширным подкожным кровоизлияниям. Начальная дозировка гепарина составляет 1000 МЕ в час с последующей коррекцией дозы для достижения АЧТВ в диапазоне 1,5–2,5 раза выше стартового значения (50-90 сек) [161, 402, 538]. Низкомолекулярные гепарины (НМГ) вводятся через периферический венозный катетер [71]. Дозировка препарата рассчитывается по весу в соответствии с официальной инструкцией [405, 541].

Рекомендуется рассмотреть целесообразность применения прерывистой пневмокомпрессии (ППК) во время проведения КТЛ [496]

УДД 2 УУР С

Комментарий: в небольшом проспективном исследовании, включившем пациентов с подвздошно-бедренным ТГВ, доказана эффективность перемежающейся пневмокомпрессии, как дополнения к КТЛ: более полноценно восстанавливается просвет вен, снижается частота формирования ПТБ [496].

3.4.4.2. Фармакомеханическая тромбэктомия

ФМТ рекомендуется с целью сокращения времени тромболизиса и суммарной дозы тромболитика при наличии соответствующего оборудования [111, 358, 401, 702].

УДД 2 УУР B

Комментарий: общим принципом всех методов чреcкожного катетерного фармакомеханического тромболизиса является комбинация механического разрушения и удаления тромба и локальное введение тромболитического препарата в зону воздействия. При реолитической фармакомеханической тромбэкомии механическое воздействие осуществляется по принципу Бернулли (за счет высокой скорости поступления раствора в катетер создается зона низкого давления и вакуума) с последующей эвакуацией тромбов и введением тромболитика, а при «изолированной баллонами» фармакомеханической тромбэктомии - при помощи специального жесткого проводника, выполняющего «синусоидальные» движения до 3000 оборотов в минуту внутри ограниченного двумя баллонами тромбированного сегмента вены длиной 15 или 30 см с одновременным перемешиванием с тромболитиком, а затем аспирацией. Основными аргументами в пользу ФМТ служат более короткие сроки лечения, меньшее количество тромболитика и, связанная с этим, меньшая частота осложнений, чем при КТЛ.

Исследование PEARL с участием 329 пациентов из 32 центров в США, показало, что в 73% случаях процедура ФМТ длилась в течение 24 часов, а 36% - 6 часов[137]. Это гораздо меньше, чем при КТЛ, где длительность может достигать 72 и даже 96 часов [13][218][111]. Вместе с тем убедительных данных о превосходстве ФМТ перед КТЛ в эффективности нет. В ретроспективном сравнительном исследовании эффективность ФМТ (с помощью технологии реолитической тромбэктомии) и КТЛ не имели статистически значимых различий. Частота полного лизиса составила 70% против 75%, частичного лизиса 30% против 25% соответственно. Так же потребность в баллонной ангиопластике и стентировании существенно не отличались (78% и 82%). Клиническое улучшение достигнуто в 72% при ФМТ и 81% при КТЛ[218].

Следует отметить, что в мире применяются и другие устройства для ФМТ. Например, одно из новых устройств имеем металлический синусойдообразный наконечник, который вращается с высоко скоростью, но применяется без окклюзионных баллонов. Катетер постепенно продвигается в проксимальном направлении и разрушает тромботические массы. В общей сложности 46 пациентов с ТГВ нижних конечностей прошли лечение этим методом. Среднее время процедуры составило 81,8 минуты. Раннее клиническое улучшение наблюдалось у всех пациентов. Серьезных побочных эффектов, связанных с процедурой и летальностью, не наблюдалось. Показатели венозной проходимости пациентов при контрольных визитах через 1, 3, 6 и 12 месяцев составили 95%, 92,5%, 89,7% и 79,5% соответственно. Легкий, умеренный и тяжелый посттромботический синдром наблюдали у 8 (20%) пациентов, 4 (10%) пациентов и 1 (2,5%) пациента соответственно. [403]

При применении реолитической ФМТ следует учитывать вероятность развития гемолиза и острой почечной недостаточности [117][344]. После процедуры требуется тщательное наблюдение и меры по защите почек [253]

3.4.4.3. Механическая катетерная тромбэктомия

Механическая катетерная ротационная тромбэктомия рекомендуется пациентам, у которых возможно применение дезобструкции, при длительности симптомов тромбоза глубоких вен до 28 дней [399].

УДД 2 УУР В

Комментарий: самое изученное устройство подобного типа предполагает тромбэкстракцию через боковые отверстия рабочего наконечника, при которой используется высокоскоростная вращающаяся спираль внутри гибкого атравматического катетера. Катетер устанавливается по проводнику, проходящему внутри спирали. Таким образом всасывание тромба происходит за счет вихревых потоков при скорости вращения 40000 оборотов (эффект Бернулли), а продвижение внутри катетера происходит по принципу работы архимедовой спирали [456].

Механическая катетерная вакуумная тромбэктомия рекомендуется пациентам, у которых возможно применение дезобструкции, при длительности симптомов тромбоза глубоких вен до 14 дней [262, 416, 560]

УДД 2 УУР В

Комментарий: предложенное устройство вакуумной катетерной тромбэктомии с расширенной канюлей для венозного дренажа может использоваться для удаления свежих объемных тромботических масс, эмболов в верхней полой вене, нижней полой вене, подвздошно-бедренном сегменте, в правом желудочке сердца и вегетаций в правом предсердии. В небольшом ретроспективном исследовании показана польза применения этого устройства у 16 пациентов с внутрисердечными тромботическими массами (68,8%), тромбоз нижней полой вены (56,3%) и катетер ассоциированный тромбоз (43,8%). У 7 (43,8%) пациентов была ТЭЛА. Смертность во время процедуры составила 0%, а внутрибольничная летальность - 12,5% при среднем сроке наблюдения 14 дней. Легочных кровотечений, инсультов, инфарктов миокарда не было. 62,5% имели значительное падение гемоглобина, что потребовало переливания крови, но не было эпизода явного кровотечения. Авторы делают заключение об устройстве как о разумной альтернативе хирургической тромбэктомии у пациентов с объёмными тромбами с высоким риском ТЭЛА.[304]

Известно еще одно похожее устройства применяющееся при ТГВ, включающее в себя катетер, сепаратор и вакуумный насос. Для венозного лечения тромбоза применяется катетер диаметром 8F, через который может аспирироваться до 160 мл/с. Представлены результаты применения этого устройства у 10 пациентов. Показаниями для лечения были ТГВ (n = 4), рецидивирующий ТГВ (n = 1), тромбоз стента (n = 3), сильное экстравазальное сужение нижней полой вены с ее тромбозом и обструкция НПВ из-за инвазии опухолью печени. У пяти пациентов верифицирован синдром Мэй-Тернера. Аспирационная тромбэктомия была технически успешной у шести пациентов. Из четырех пациентов, у которых тромбэктомия не увенчалась успехом, трое успешно прошли дальнейшее лечение с помощью КТЛ. Рецидив после успешной аспирации наблюдался у двух пациентов. У одного пациента развилась тромбоэмболия легочной артерии, которая не потребовала дополнительного лечения. Авторы делают заключение о техническом успехе в 60% при остром подвздошно-бедренном тромбозе и тромбозе полых вен. В качестве новой терапии это позволяет избежать необходимости тромболизиса в большинстве отдельных случаев без осложнений, связанных с кровотечением, и является многообещающим методом лечения острого ТГВ. [226]

Так же имеются данные о применении устройства, позволяющего выполнять одновременную, инспирация в тромб физиологического раствора под давлением с целью его размягчения и последующую аспирацию тромботических масс. На конце такого катетера имеется несколько боковых отверстий для распыления и торцевое отверстие для аспирации. Преобладающим риском этого метода является смещение и возможная дистальная эмболизация. Имеются только описания случаев применения этого метода при ТГВ[153] Имеются данные о возможности прямой мануальной аспирации шприцом через катетер с боковым или торцевым отверстием[154].

Механическая катетерная тромбэктомия рекомендуется при невозможности тромболитической терапии [158, 161, 230, 261, 396, 412, 413, 453, 557]

УДД 2 УУР В

Комментарий: в ряде исследований тромболитический агент не применяли вовсе, при этом первичный успех находился в пределах 60-100%. При невозможности проведения тромболизиса механическая тромбэктомия может рассматриваться как альтернатива открытой тромбэктомии.

В шести исследованиях проведено сравнение результатов лечения 195 пациентов которым проведена механическая тромбэктомия с КТЛ (МТ+КТЛ) и 193 пациентов, которым выполнен только КТЛ. Частота частичного лизиса тромба была выше в группе МТ + ТЛ (OR 2,64; 95% ДИ, 1,34-5,21; р = 0,005), тогда как частота полного лизиса не была статистически значима в обеих группах (OR 1,38; 95% ДИ. 0,87–2,18; р=0,17). Разница сумм баллов по шкале Villalta в двух группах во время последующего наблюдения не имела статистической значимости (OR -0,50; 95% ДИ, -1,34 - 0,34; P р = 0,24). Доза тромболитического препарата в группе МТ + КТЛ была намного ниже, чем в группе КТЛ (стандартная средняя разница -0,98; 95% ДИ, -1,59 до –0,38; P=0,001), а время проведения процедуры было короче в группе МТ +КТЛ (средняя разница - 16,94; 95% ДИ, от -22,38 до -11,50; р <0,001). Не было значимой разницы в риске больших кровотечений (ОР = 1,20; 95% ДИ, 0,50- 2,90; р=0,24) или легочной эмболии (ОР, 1,18; 95% ДИ, 0,16-8,73; P =0,87)[385].

При неудовлетворительном техническом результате механической катетерной тромбэктомии (резидуальный стеноз более 50%) и отсутствии противопоказаний рекомендуется дополнительно провести катетерный тромболизис, баллонную ангиопластику и стентирование [716].

УДД 2 УУР В

3.4.4.4. Катетерный тромболизис при тромбозах НПВ

Принципы и методы КТЛ при тромбозе НПВ в целом аналогичны таковым при проксимальных ТГВ. Используются указанные выше катетерные методики тромболизиса или фармакомеханического тромболизиса. [47, 242, 337, 436]. Более чем, у половины пациентов после КТЛ при тромбозе илиокавального сегмента, в т.ч., при тромбозе кава-фильтров, требуется выполнение ангиопластики и стентирования [48, 241, 433, 666].

КТЛ при тромбозах НПВ рекомендуется только при исключении опухолевого поражения НПВ, в срок до 14 сут. с момента начала заболевания, у активных больных при длительной ожидаемой продолжительности жизни [5, 64, 666]

УДД 4 УУР В

Рекомендуется рассмотреть необходимость имплантации съемного кава-фильтра с последующим его удалением у пациентов, которым планируется КТЛ при тромбозе илиокавального сегмента с целью уменьшения вероятности развития ТЭЛА [628].

УДД 2 УУР В

Комментарий: использование кава-фильтров при КТЛ у пациентов с тромбозом НПВ служит предметом дискуссии [48, 64, 90, 132, 253, 369, 433, 549, 625]. В исследовании FILTER-PEVI (Filter Implantation to Lower Thromboembolic Risk in Percutaneous Endovenous Intervention) частота симптомной ТЭЛА оказалась в 8 раз ниже в группе пациентов с предварительно имплантированными КФ (1,4% против 11,3%, р=0.048) [628]. Вместе с тем, это не оказало влияния на летальность и общую частоту осложнений. В других подобных исследованиях было показано, что отдаленные результаты дезобструкции при эмболоопасных илиофеморальных и илиокавальных тромбозах значительно улучшились при использовании ангиопластики и стентирования, а также своевременного съема кава-фильтров [64, 90, 369, 549]. В реальной клинической практике большинство специалистов склоняются к имплантации съемных КФ перед КТЛ при высоком риске ТЭЛА, в том числе при «нестабильных» тромбах НПВ [47, 90, 436]. Дополнительным показанием для установки КФ является исходная массивная симптомная ТЭЛА с дисфункцией правых камер сердца, или случаи низкого кардиопульмонального резерва у пациентов с тяжелой сопутствующей патологией или перенесенных ранее ВТЭО [64]. После успешного КТЛ решение об удалении съемного кава-фильтра принимают индивидуально на основании оценки риск/польза.

Пациентам с тромбозом дистальнее нижней полой вены перед эндоваскулярным лечением не рекомендуется рутинная имплантация временного кава-фильтра [25, 68, 106, 198, 486, 549, 624, 704].

УДД 4 УУР С

Комментарий: по данным систематического обзора, включившего 19 РКИ (1943 пациентов) КТЛ и ФМТЛ не ассоциируются с увеличением частоты ТЭЛА, в т.ч., летальной [106]. Частота ТЭЛА во время КТЛ не превышает таковую при АКТ [25, 198, 486, 624, 704]. В двух исследованиях (103 и 69 пациентов), после КТЛ и других способов дезобструкции не было выявлено никаких симптомов ТЭЛА [68, 549].

Любые методы дезобструкции нижней полой вены рекомендуется выполнять в специализированных стационарах, в условиях рентген-операционных, при наличии соответствующего расходного материала, в том числе для ангиопластики и стентирования НПВ при остаточных стенозах [2, 9, 18, 48, 64, 90, 132, 241, 325, 335, 369, 433, 549, 666].

УДД 1 УУР А

3.4.5. Хирургическая дезобструкция венозного русла – открытая тромбэктомия

Открытую тромбэктомию при окклюзивных илиофеморальных ТГВ с целью дезобструкции рекомендуется выполнять только при угрозе конечности или крайней выраженности симптомов и проявлений ТГВ, невозможности проведения эндоваскулярных методов дезобструкции и при условии наличия у хирурга опыта выполнения таких оперативных вмешательств [120, 439, 701].

УДД 2 УУР С

Комментарий: открытая тромбэктомия при окклюзивных илиофеморальных ТГВ является одним из вмешательств в рамках так называемой стратегии раннего удаления тромба [194, 241, 439], что позволяет снизить риск развития ПТБ [120]. Однако показания к ее выполнению сегодня сильно сужены, прежде всего, в результате развития методов эндоваскулярной дезобструкции. Вмешательство может быть выполнено у отдельных пациентов при наличии противопоказаний к тромболизису или невозможности выполнения внутрисосудистых вмешательств, в том числе у пациентов с флегмазией и угрозой потери нижней конечности, когда важно быстро восстановить проходимость глубоких вен подвздошно-бедренного сегмента [120, 439, 701]. Как и другие методы дезобструкции вмешательство следует выполнять в рентген- или гибридной операционной с выполнением рентгенэндоваскулярного контроля на всех этапах операции, и при необходимости – ангиопластики и стентирования для восстановления адекватного оттока по подвздошным венам.

Венозная тромбэктомия эффективна в остром периоде ТГВ для быстрого устранения обструкции подвздошно-бедренного сегмента глубоких вен и способствует сохранению функции клапанов вен. Илиофеморальная венозная тромбэктомия сравнивалась с антикоагулянтной терапией в 10 исследованиях [389][120][139][151][165][4][291][11][362][372], только одно из которых было проспективным рандомизированным исследованием[291]. Все исследования были небольшими, от 15 до 192 пациентов с периодом наблюдения от 6 месяцев до 10 лет.

В систематический обзор и метаанализ, в котором сравнивалась эффективность стандартной АТ, хирургической тромбэктомии и КТЛ в лечения острого подвздошно-бедренного ТГВ, вошло 15 исследований. По сравнению с АТ, тромбэктомия была связана со статистически значимым снижением риска развития посттромботического синдрома (ОР 0,67; 95% ДИ 0,52-0,87), венозного рефлюкса (ОР 0,68; 95% ДИ 0,46-0,99). и тенденция к снижению риска венозной обструкции (ОР 0,84; 95% ДИ 0,60–1,19 Как и во всех методах раннего удаления тромба, при планировании тромбэктомии подвздошно-бедренного сегмента ТГВ требуется тщательное внимание к отбору пациентов и индивидуальной оценке рисков и преимуществ, а также предпочтений самого пациента[74]

3.4.6. Антикоагулянтная терапия при дезобструкции венозного русла

После применения любого метода дезобструкции, со стентированием или без него, рекомендуется АКТ по общим принципам определения дозировок и продолжительности [190, 351, 618].

УДД 1 УУР В

При определении характера и длительности АКТ после дезобструкции проксимальных вен в сочетании с ангиопластикой и стентированием рекомендуется ориентироваться на характер тромботического процесса (спровоцированный/неспровоцированный), наличие его осложнений (ТЭЛА), наличие других факторов риска (тромбофилии, злокачественные новообразования и др.), а также на опыт оперирующего хирурга [104, 132, 258, 325, 450, 681].

УДД 4 УУР В

Комментарий: после стентирования магистральных вен АКТ не должна отличаться от таковой, использующейся при изолированном консервативном лечении проксимальных ТГВ [90, 327]. По результатам Дельфийского консенсуса 106 экспертов по стентированию магистральных вен (с ежегодным опытом не менее 100 вмешательств) отмечено, что АКТ необходима на срок 6-12 месяцев после стентирования, НМГ являются препаратами выбора в первые 2-6 недель после стентирования, АКТ на наопределенно долгий срок (пожизненно) показана пациентам с рецидивным ТГВ, отмена АКТ после 6-12 месяцев ее проведения может быть рассмотрена у пациентов с единственным эпизодом проксимального ТГВ [453]. Относительно роли антиаггрегантной терапии после венозного стентирования консенсуса достичь не удалось, хотя 55% экспертов выступили за длительную антиаггрегантную терапию у пациентов со стенозами подвздошных вен экстравазального характера [453] . В систематическом обзоре указано, что лишь в 26% исследований пациентам назначали дополнительная антиаггрегантная терапия [685].

3.4.7. Стентирование после дезобструкции венозного русла

Пациентам с ТГВ рекомендуется ангиопластика и стентирование остаточных тромботических или обструктивных поражений илиокавального сегмента непосредственно после дезобструкции с целью повышения эффективности дезобструкции и снижения риска ретромбоза [69, 104, 125, 442, 558, 563, 637, 681].

УДД 2 УУР С

Комментарий: стентирование вен илиокавального сегмента после их дезобструкции высокоэффективно и безопасно [242, 327, 566, 640, 685]. По данным мета-анализов эффективность стентирования остаточных стенозов подвздошно-бедренного сегмента после дезобструкции при острых проксимальных ТГВ достигает 94,5% и более, при низкой частоте развития осложнений менее 1% [566, 640, 685].

По данным различных РКИ ангиопластика или стентирование илиокавального сегмента после дезобструкции ассоциированы с меньшей частотой ретромбозов [685]. При этом технический успех этой манипуляции составляет 94%, а проходимость стента через 12 месяцев достигает 87% [566]. Общепринятыми показаниями для ангиопластики и стентирования после дезобструкции проксимальных вен при острых ТГВ являются резидуальные стенозы подвздошных вен или НПВ (50% и более) [69, 104, 125, 241, 558]. При проведении ангиопластики и стентирования пункционный доступ осуществляют через бедренную или подколенную вены, а в случае необходимости дополнительно выполняют трансюгулярный доступ. В ходе стентирования производят предилятацию стенозов, оценивают диаметр и число необходимых стентов. Для НПВ обычно используют стенты 18-24 мм, для общей подвздошной вены – 14-18 мм, для наружной подвздошной вены – 12-16 мм [69, 259]. Вмешательство проводят, как правило, без общей анестезии, в ряде случаев требуется внутривенная анестезия. При имплантации двух стентов необходим «перехлест» между ними на 1,5 – 2 см для профилактики рестеноза. Используют специальные приемы для точной установки венозных стентов при высоких поражениях илиофеморального сегмента, а также при стентировании НПВ через (сквозь) имплантированны ранее кава-фильтр [132, 259]. Осуществляют постдилятацию перед контрольной флебографией или внутрисосудистым УЗИ. Критериями эффективности стентирования при контрольной флебографии служат спонтанный кровоток в стенозированном участке, отсутствие контрастирования коллатералей [69, 125].

Есть мнение о том, что одним из недостатков проведенных рандомизированных клинических исследований ATTRACT и CaVenT, является именно низкий процент проведения стентирования после внутрисосудистой дезобструкции проксимальных глубоких вен (выполнены у 28% и 18% пациентов в этих исследованиях, соответственно), что не позволило продемонстрировать преимущества внутрисосудистой дезобструкции над изолированной АКТ [66].

Одной из частых причин резидуальной экстраорганной обструкции после удаления тромба из подвздошного сегмента глубоких вен является синдромы Мей-Тернера и Коккета[240][83]. Так же стенотическое поражение может быть также связано как с экстравазальным сдавлением (новообразованиями различного генеза, кистами, пакетами лимфатических узлов и т.п.), так и с интравазальными препятствиями кровотоку (резидуальные тромботические массы, посттромботические изменения стенки вен при рецидивирующем ТГВ, имплантированные кава-фильтры) [66][47][272][305]

По данным РКИ у пациентов с выполненной дезобструкцией в сочетании со стентированием первичная проходимость при последнем контрольном визите через 24 месяца составили 87,5% против 29,6% и показателем проходимости через год 86,0% против 54,8% соответственно. [244].

По данным мета-анализа, выполненного Razavi et al. (2015), технический успех стентирования после дезобструкции глубоких вен при острых ТГВ составляет 94%, первичная проходимость через 12 месяцев - 87%, вторичная проходимость через 12 месяцев – 89% [10]. По данным одного из последних систематических обзоров, выполненного M.A. Taha et al., (2018), средний уровень проходимости стентов в данных ситуациях составляет 87,8% с частотой ретромбозов 8% при сроке наблюдения в отдаленном периоде 12-19,7 месяцев [369]. Частота развития посттромботической болезни вен нижних конечностей после успешной дезобструкции с последующим стентированием остаточных стенозов составляет лишь 14,6%. Необходимость реинтервенций вследствие рестенозов в самих стентах или в результате их экстравазальной компрессии требуется, по данным различных авторов, у 2-25% пациентов в отдаленном периоде [10] [369][320] [272][305].

Для стентирования глубоких вен илиофеморального и илиокавального сегментов после их дезобструкции рекомендуется использование специальных венозных самораскрывающихся стентов [69, 104, 125, 325, 442, 558, 563, 637, 681].

УДД 1 УУР А

Комментарий: в настоящий момент широко используются модифицированные артериальные стенты для имплантации в магистральных венах, однако они обладают не достаточной жесткостью для сдерживания экстравазальной компрессии, особенно в местах слияний вен. В связи с этим разработаны специфические модели стентов для применения в венозной позиции [66][305][10]. При проведении ангиопластики и стентирования магистральных проксимальных вен пункционный доступ осуществляется через бедренную или подколенную вены, а в случае необходимости, дополняется трансюгулярным доступом. В ходе стентирования производится предилятация участков стенозов, оценивается диаметр, локализация и число необходимых стентов. Для нижней полой вены диаметр необходимого стента обычно составляет 18-24 мм, для общей подвздошной вены – 14-18 мм, для наружной подвздошной вены – 12-16 мм [150][47]. Осуществляется стентирование пораженных участков вен, как правило, без использования общей анестезии, но в ряде случаев требуется внутривенная анестезия. При имплантации 2 стентов необходим «перехлест» между ними на 1,5 – 2 см для профилактики рестеноза. Используются специальные приемы для точной установки венозных стентов при высоких поражениях илиофеморального сегмента, а также при стентировании НПВ через (сквозь) имплантированного ранее кава фильтра [244][150]. Осуществляется постдилятация перед контрольной флебографией или ВСУЗИ. Критериями эффективности проведенного стентирования при контрольной флебографии является появление спонтанного кровотока в стенозированном участке, отсутствие контрастирования коллатералей [47][272].

Не рекомендуется проводить стентирование глубоких вен бедренно-подколенного сегмента

УДД 2 УРР С

Комментарий: стентирование в бедренно-подколенном сегменте по эффективности не отличается от стандартной АКТ [447].

3.5. Хирургическая и эндоваскулярная профилактика ТЭЛА

3.5.1. Способы хирургической и эндоваскулярной профилактики ТЭЛА

Методом, направленным исключительно на профилактику ТЭЛА является имплантация кава-фильтра. Методы хирургической дезобструкции глубоких вен (открытая и эндоваскулярная тромбэктомия) направлены на предотвращение ТЭЛА и профилактику тяжелых форм ПТБ.

3.5.1.1. Эндоваскулярная профилактика ТЭЛА

Имплантация кава-фильтров является эффективным методом хирургической профилактики ТЭЛА [2, 242]. У пациентов, перенесших это вмешательство частота легочной эмболии составляет 2,6-3,8% [242, 254], в то время как без имплантации кава-фильтра симптомная ТЭЛА выявляют у 15% пациентов с проксимальным тромбозом глубоких вен [254] [4]. В случае развития ТЭЛА 90-дневняя летальность достигает 17,4%, а если, при массивной эмболии - более 50% [245]. Имплантация кава-фильтров характеризуется как ближайшими рисками и осложнениями в ходе оперативного пособия (кровотечение, гематома, нагноение и др.), так и отдаленными осложнениями, и последствиями (тромбозы кава-фильтров, перфорации стенки НПВ, тяжелая ПТБ нижних конечностей) [2, 166, 242, 327, 337, 350]. Поэтому, показания к имплантации кава-фильтров должны быть строго определены и документированы, а выбор конкретного кава-фильтра для имплантации, по возможности, должен учитывать его конструктивные и другие особенности.

У пациентов с ТГВ, получающих антикоагулянтную терапию, рутинное использование кава-фильтров не рекомендуется [2, 37, 166, 241, 242, 254, 327, 336, 337, 350]

УДД 2 УУР А

Имплантация временного кава-фильтра рекомендуется пациентам с проксимальным тромбозом глубоких вен, у которых есть противопоказания к антикоагулянтной терапии [628].

УРР 1 УДД С

Комментарий: в исследовании PREPIC 400 пациентов с проксимальным ТГВ, осложненным симптоматической ТЭЛА или без нее, были рандомизированы в две группы. В первой группе стандартной лечение антикоагулянтными препаратами дополнялось имплантацией постоянного фильтра НПВ, во второй нет. Данные о состоянии здоровья, венозной тромбоэмболии и посттромботическом синдроме собирались один раз в год на протяжении 8 лет. Все задокументированные события были вслепую рассмотрены независимым комитетом. За 12 дней лечения симптоматическая или бессимптомная ТЭЛА зарегистрирована только у двух пациентов (1,1%) в группе с фильтром по сравнению с девятью пациентами (4,8%) в группе без фильтра. До двух лет было шесть эпизодов ТЭЛА в группе с фильтром (одна смерть) и 12 в группе без фильтра (пять смертей; OR 0,5, 95% ДИ 0,19 - 1,33, p <0,16), но рецидив ТГВ произошел в 37 пациентов (20,8%) в группе фильтрации по сравнению с 21 пациентом (11,6%) без фильтра (OR 1,87, ДИ95%, 1,1 - 3,2; p <0,02). Через 8 лет данные по исходам были доступны у 396 пациентов (99%). Симптоматическая тромбоэмболия легочной артерии возникла у 9 пациентов в группе с фильтром (кумулятивная частота 6,2%) и у 24 пациентов (15,1%) в группе без фильтра (р = 0,008). Тромбоз глубоких вен произошел у 57 пациентов (35,7%) в группе с фильтром и у 41 (27,5%) в группе без фильтра (р = 0,042). Посттромботический синдром наблюдался у 109 (70,3%) и 107 (69,7%) пациентов в группах с фильтром и без фильтра, соответственно. Через 8 лет умер 201 (50,3%) пациент (103 и 98 пациентов в группах с фильтром и без фильтра, соответственно). Авторы делают заключение о потенциальной пользе фильтра НПВ у пациентов с высоким риском ТЭЛА, но систематическое использование при ТГВ не рекомендуется[144]

При определении показаний к имплантации кава-фильтров рекомендуется индивидуальная оценка ожидаемой пользы и возможного вреда от вмешательства с учетом риска рецидива ВТЭО, кардиопульмонального статуса (резерва) больного, возможности проведения / эффективности проводимой АКТ [114, 240, 335, 554]

УДД 2 УУР В

Комментарий. Показаниями к имплантации кава-фильтров при ВТЭО на современном этапе являются [2, 3, 6-14]:

Противопоказания к АКТ у больных с проксимальным ТГВ и/или ТЭЛА. (AVF, АССР, SIR, ESVS, АФР).
Осложнения АКТ у больных с проксимальным ТГВ и/или ТЭЛА (AVF, АССР, SIR, АФР).
Неэффективность АКТ в виде прогрессирования ТГВ или рецидива ТЭЛА (AVF, АССР, SIR, АФР).
Массивная, высоких рисков ранней смерти ТЭЛА, несмотря на проведение АКТ, при наличии резидуального ТГВ (AVF, SIR, АФР).
Рецидивирующая ТЭЛА с легочной гипертензией и легочным сердцем, при низком кардиопульмональном резерве пациентов (AVF, SIR, АФР).
Распространенный эмболоопасный (флотирующий) тромбоз (обычно не менее 5 см длиной) НПВ и подвздошных вен (AVF, SIR, АФР).
При проведении дезобструкции проксимальных глубоких вен или бассейна легочных артерий у некоторых пациентов, в том числе при наличии флотирующих тромбов в глубоких венах (AVF, SIR, АФР).

В недавно опубликованном документе Общества по Интервенционной Радиологии (Society of Interventional Radiology – SIR) представлен детальный анализ большинства из упомянутых выше показаний к имплантации кава-фильтров, ключевой точкой которого является индивидуальная оценка пользы и риска от установки фильтра [11]. В частности, такие абсолютные показания к имплантации кава-фильтров, как противопоказания к антикоагулянтной терапии, ее неэффективность или осложнения, должны быть тщательно уточнены в конкретной клинической ситуации. Большинству пациентов с ТЭЛА и проксимальным ТГВ, и противопоказанием к АКТ необходимо имплантировать КФ. Однако необходимо учитывать индивидуальный риск ВТЭО у пациента, его кардиопульмональный статус (резерв), гемодинамический ответ на ТЭЛА, которая уже произошла, наличие и распространенность резидуального ТГВ, ожидаемое время периода противопоказаний к АКТ. В некоторых ситуациях, как например при немассивной, клинически мало значимой ТЭЛА при дистальном резидуальном ТГВ; при дистальном ТГВ без ТЭЛА; при коротком периоде наличия противопоказаний к АКТ, целесообразно воздержаться от использования КФ, проводить дальнейшее наблюдение и оценку динамики ТГВ. Если пациент уже получал АКТ по поводу ТГВ и ТЭЛА и возникли противопоказания к дальнейшей АКТ, то также оценивается срок предыдущего лечения. Большинству пациентов при наличии противопоказаний к АКТ, возникшим в первые недели после ТГВ и/или ТЭЛА, целесообразно имплантировать кава-фильтр. Напротив, при возникновении противопоказаний к АКТ на фоне ее продленного характера, имплантация КФ целесообразна лишь в исключительных случаях. Ситуации, связанные с осложнениями и неэффективностью, назначенной АКТ, в том числе при рецидивах ВТЭО, требуют ревизии ранее назначенной терапии – многие подобные случаи могут быть потенциально скоррегированы медикаментозно (неправильные дозировки препаратов, межлекарственные взаимодействия и т.п.).

Рекомендуется рассмотреть имплантацию кава-фильтра при распространенном (более 5 см.) флотирующем тромбозе илиокавального бедренно-подвздошного сегмента и нижней полой вены [2, 47, 242].

УДД 2 УУР В

Рекомендуется рассмотреть имплантацию кава-фильтра у пациента с неокклюзивным проксимальным тромбозом в сочетании с легочной гипертензией (выше 50 мм.рт.ст.) [18]

УДД 4 УУР В

Рекомендуется отдавать предпочтение съемным моделям КФ, которые могут быть удалены при исчезновении высоких рисков рецидива ВТЭО [2, 242, 327, 336, 337, 557]

УДД 2 УУР

Комментарий: в отличие от постоянных КФ, извлекаемые фильтры можно удалить, как только снизится риск тромбоэмболии у пациента [264]. Существует противоречивые данные о связи съемного или постоянного типа КВ с более высоким уровнем осложнений [264][177] Перспективными представляются конвертируемые фильтры. В одном варианте такой фильтр вместо удаления может быть активно «преобразован» в открытую, не фильтрующую конфигурацию, подобную сосудистому стенту. Другие типы конструкции конвертируемых фильтров подразумевают «самопревращение» примерно через 60 дней, когда снижается риск развития ТЭЛА [93]. Конвертируемые фильтры разрабатываются с целью ограничения потребности в инвазивных методах извлечения [1].

В ситуациях, когда при флотирующих тромбозах НПВ не остается места (площадки) для безопасной имплантации кава-фильтра в инфраренальный отдел, рекомендуется выполнить внутрисосудистую механическую тромбэктомию, либо открытое вмешательство [2, 5, 8–11, 18, 157, 173, 241, 381, 649]

УДД 4 УУР В

Комментарий: в нашей стране достаточно широкое применение получила методика эндоваскулярной механической тромбэктомии с помощью специального устройства (тромбоэкстрактора) с рабочей частью по типу «капюшона» [2, 9, 18]. Тромбоэкстрактор вводят яремным доступом, «капюшон» открывают над флотирующим тромбом НПВ, «надевая» затем устройство на всю длину тромба. Далее специальной режущей нитью-петлей срезают тромб у его основания. Завершением эндоваскулярной механической тромбэктомии является, как правило, имплантация кава-фильтра в освобожденный инфраренальный отдел НПВ. Технически вмешательство успешно в 94% случаев и более [9]. В подобных ситуациях также применяют систему для эндоваскулярной аспирационной механической тромбэктомии [157, 173, 241, 335, 649]. Вмешательство проводят под общей анестезий, вводя две канюли, аспирационную и для реинфузии при осуществлении вено-венозного шунтирования. Наконечник аспирационной канюли имеет воронку, которая приводится в действие баллоном, расширяется для увеличения площади аспирации, и производит непосредственно аспирацию флотирующего тромба. Тромботические массы аккумулируются в специальном фильтре. В конце процедуры, как правило, устанавливается кава-фильтр. Технически процедура успешна в 73 - 100% случаев.

3.5.1.2. Хирургическая профилактика ТЭЛА – открытая тромбэктомия

Открытую тромбэктомию при остром ТГВ с целью профилактики ТЭЛА рекомендуется выполнять у ряда пациентов с флотирующими тромбами бедренной или подвздошной вен при условии наличия у хирурга опыта выполнения таких оперативных вмешательств [3, 7, 13, 14, 24, 194] [242].

УДД 3 УУР С

Комментарий: вмешательство имеет смысл рассматривать только в остром периоде ТГВ у активных пациентов, способных в ближайшее время после операции самостоятельно передвигаться [8, 14, 24]. При протяженной флотации может быть выполнена предварительная имплантация съемного кава-фильтра [7, 8, 24]. Лучшие ближайшие и отдаленные результаты при флотирующих илиофеморальных ТГВ наблюдают при радикальной тромбэктомии, выполненной в специализированных центрах [13, 24].

3.6. Диагностика и лечение рецидива ТГВ

Под рецидивом ТГВ следует понимать повторное возникновение тромбоза прежней или отличной от прежней локализации, сопровождающееся появлением характерных симптомов, после лечения первичного эпизода ВТЭО [28]. Выделяют ранний и поздний рецидивы, развивающиеся, соответственно, в течение первых 3 мес. и более чем через 3 мес. от начала лечения. Таким образом, ранний рецидив ВТЭО развивается в период обязательной длительной терапии антикоагулянтами (рецидив на антикоагулянтах), а поздний рецидив может регистрироваться, как в период продленной терапии, так и после ее завершения.

Под ранним рецидивом ТГВ рекомендуется понимать повторное возникновение симптоматического тромбоза прежней (повторная окклюзия ранее реканализованной вены) или отличной (окклюзия ранее интактной вены) локализации в течение первых 3 месяцев у пациента, уже получающего терапию антикоагулнятами по поводу ранее выявленного ТГВ [28].

УУД 5 УУР С

Комментарий: следует критически относиться к результатам повторных инструментальных исследований, валидность которых в рамках оценки эффективности антикоагулянтной терапии окончательно не изучена. Так по данным ряда работ при выполнении повторного УЗАС в период от 7 дней до 6 месяцев признаки увеличения протяженности тромбоза могут быть обнаружены в 3-38% случаев, что не всегда отражает неэффективность проводимой терапии [188]. Изменения эхографической структуры тромба в процессе естественной его эволюции (изменение эхогенности, протяженности, появление флотации) достоверно не описаны и не могут использоваться для верификации рецидива ТГВ в отсутствии клинического подозрения. Таким образом, результаты повторных инструментальных исследований следует трактовать в контексте наличие клинических признаков рецидива и личного риска ВТЭО.

Под поздним рецидивом ТГВ рекомендуется понимать повторное возникновение симптоматического тромбоза прежней (повторная окклюзия ранее реканализованной вены) или отличной (окклюзия ранее интактной вены) локализации спустя 3 месяца и более у пациента, продолжающего или завершившего терапию антикоагулянтами по поводу ранее выявленного ТГВ [28].

УУД 5 УУР С

Для диагностики рецидива ТГВ у пациента с наличием клинического подозрения рекомендуется использовать УЗАС, определение уровня Д-димера, КТ и МРТ-флебографию [12, 70, 71, 111, 153, 183].

УУД 2 УУР С

Комментарий: диагностика рецидива ТГВ представляет собой непростую задачу, так как его симптомы могут быть невыраженными и походить на сипмтомы ПТБ. Информативность Д-димера у пациентов с предполагаемым рецидивом ТГВ ограничена высокой вероятностью сохранения повышенных его значений после прекращения антикоагуляции. Так, в одном исследовании частота повышения уровня Д-димера у 396 больных с ВТЭО составила 15,5% сразу после отмены антикоагулянтов и 46,2% через 3 мес. [244]. При этом сохранение повышенного уровня Д-димера после прекращения антикоагулянтной терапии ассоциируется с двукратным увеличением риска рецидива ВТЭО. По данным мета-анализа 26 исследований с участием 10725 пациентов частота рецидива ВТЭО составила 16,1% при повышенном Д-димере и 7,4% при нормальных показателях (ОР, 2,1; 95% ДИ, 1,7-2,8) [223]. Использование Д-димера нецелесообразно при высокой клинической вероятности наличия рецидива ТГВ (яркие клинические проявления, ≥2 баллов по шкале Wells), в таких случаях рекомендуется выполнять УЗАС [12, 183]. При низкой клинической вероятности наличия рецидива ТГВ (стертая симптоматика, <2 баллов по шкале Wells) нормальный уровень Д-димера позволяет исключить повторный тромбоз. Между тем, риск ложноотрицательного результата при таком подходе может достигать 6-7% [155]. Применение МРТ-флебографии по технологии прямой визуализации тромба (MRDTI) позволяет исключить рецидив ТГВ даже у пациентов с наличием резидуальных изменений при УЗАС, риск ложноотрицательного результата при это составляет 1,7% (95% ДИ, 0,2-5,9%) [154].

У пациента с подозрением на рецидив ТГВ к ультразвуковым признакам повторного тромбоза рекомендуется относить: окклюзию ранее интактного венозного сегмента, окклюзию ранее реканализованного венозного сегмента [28].

УУД 3 УУР С

Комментарий: при отсутствии возможности сравнения с данными предыдущего УЗАС результаты исследования следует трактовать индивидуально в соответствии с клинической вероятностью наличия рецидива ТГВ и степенью риска рецидива ВТЭО у конкретного больного. По данным одной работы результаты УЗАС невозможно трактовать у 32% больных с подозрением на рецидив ТГВ в связи с отсутствием предыдущего заключения (11%) или невозможностью сравнения динамики изменения резидуальной венозной обструкции (21%) [J Thromb Haemost. 2010 Apr;8(4):848-50].

У пациента с рецидивом ТГВ рекомендуется установить возможную причину неэффективности проводимого лечения, а также рассмотреть возможность смены антикоагулянтного препарата [153, 164, 303].

УДД 4 УУР С

Комментарий: если рецидив ТГВ развился на фоне АКТ, то следует в первую очередь установить причину ее неэффективности (низкая приверженность терапии, прием сопутствующих препаратов, которые могут взаимодействовать с антикоагулянтами, неадекватные дозы ПОАК, несоответствие МНО целевому диапазону при приеме АВК, недиагностированный рак, антифосфолипидный синдром и т.д. При рецидиве ТГВ, возникшем в период приема орального антикоагулянта, целесообразно перевести пациента на полные лечебные дозы НМГ на один месяц с последующей заменой орального антикоагулянта на другой с отличным механизмом действия (переход с ПОАК на АВК), увеличением дозы орального антикоагулянта (переход с редуцированной на полную лечебную дозу ПОАК), увеличением целевого диапазона МНО (от 2,0-3,0 до 2,5-3,5), устранением возможных причин рецидива ТГВ (Таблица 15) [153, 164, 303]. При рецидиве ТГВ на фоне терапии пониженными дозами НМГ целесообразен переход на полные лечебные дозы [49, 140, 203]. Также целесообразен подбор индивидуальной дозы НМГ под контролем анти-ха активности.

Таблица 15. Возможные причины рецидива ТГВ и способы их коррекции

Возможная причина	Тактика лечения
Онкологическое заболевание	Переход на НМГ, возможно, увеличение дозы; при миелопролиферативном заболевании рекомендуется циторедуктивная терапия и антиагреганты
Антифосфолипидный синдром	Переход на АВК, возможно использование повышенного целевого диапазона МНО
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия	Антикоагулянты и экулизумаб
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения	бивалирудин, фондапаринукс
Беременность	Контроль анти-Ха активности, увеличение дозы НМГ/НФГ
Болезнь Бехчета	Глюкокортикоиды, цитостатики, колхицин, инфликсимаб
Сосудистые аномалии	Декомпрессия, стентирование, эскалация режима терапии
Редуцированная доза ПОАК	Увеличение до лечебной
Масса тела >120 кг	Переход с ПОАК на АВК
Лекарственные взаимодействия	Переход с ПОАК на АВК
Прием ривароксабана без пищи	Инструктаж
Низкая приверженность	Переход с ПОАК на АВК

3.7. Осложнения антикоагулянтной терапии

3.7.1. Кровотечение

При лечении любыми антитромботическими препаратами могут развиться геморрагические осложнения, к факторам риска которых относят пожилой возраст, кровотечения или инсульт в анамнезе, злокачественные опухоли, почечную и печеночную недостаточность, сахарный диабет, недавно выполненное хирургическое вмешательство, анемию, тромбоцитопению, частые падения, злоупотребление алкоголем, прием антитромбоцитарных средств или нестероидных противовоспалительных препаратов [164]. При наличии одного фактора риска вероятность большого кровотечения увеличивается по крайней мере в 2 раза, а при наличии двух и более факторов риска – в 8 раз. Значительное увеличение частоты геморрагических осложнений может наблюдаться и при наличии одного фактора риска, например, в течение первых дней после большого хирургического вмешательства или при наличии тяжелой тромбоцитопении. В зависимости от количества факторов риска (0, 1 или ≥2) пациенты могут быть разделены на группы низкого, среднего и высокого риска с соответствующей ежегодной частотой больших кровотечений на уровне 0,8%, 1,6% и ≥6,5%, соответственно [164]. Необходимо отметить, что предсказательная ценность этой стратификации в условиях реальной клинической практики оказалась недостаточно высокой [246]. Существуют и другие шкалы, предназначенные для оценки риска кровотечений при АКТ (Приложение Г.15). Несмотря на ограниченную валидацию в исследованиях, эти шкалы могут быть использованы для определения индивидуального риска больших кровотечений на фоне длительной и продленной АКТ.

Указанные цифры риска геморрагических осложнений относятся, в первую очередь, к начальной терапии гепаринами с переходом на АВК. Длительное применение АВК ассоциируется с высокой частотой угрожающих жизни больших кровотечений, летальность при которых составляет 9-11% и достигает 45% при внутричерепной локализации [194, 272]. При начальной терапии применение НМГ и фондапаринукса в качестве альтернативы НФГ позволяет снизить угрозу геморрагических осложнений [64, 268, 274, 285]. Максимальную безопасность при начальной и длительной терапии ВТЭО демонстрируют ПОАК. По данным мета-анализа регистрационных исследований, включивших более 27000 пациентов с ВТЭО, лечение ПОАКсопровождается снижением риска больших кровотечений на 39% (ОР, 0,61, 95% ДИ, 0,45-0,83) по сравнению с АВК [208]. Кроме того, при использовании ПОАК было выявлено снижение риска внутричерепных кровоизлияний на 63% (ОР, 0,37; 95% ДИ, 0,21-0,68) и летальных кровотечений на 64% (ОР, 0,36; 95% ДИ, 0,15-0,84). Увеличения частоты желудочно-кишечных кровотечений, которое наблюдали на фоне ПОАК у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, у больных с ВТЭО отмечено не было. Преимущество ПОАК по безопасности перед АВК сохранялось у пациентов в возрасте ≥75 лет и при КлКр 30-49 мл/мин.

У пациента с ТГВ, длительно получающего лечение с помощью АВК, рекомендуется проводить активное выявление, контроль и коррекцию факторов риска геморрагических осложнений [3, 247, 253].

УДД 5 УУР С

Комментарий: наиболее часто кровотечения возникают в желудочно-кишечном и мочеполовом трактах, поэтому во время применения АВК целесообразен контроль анализа мочи для исключения микрогематурии и исследование кала на скрытую кровь. У больных с анамнезом язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки, принимающих АВК, целесообразно проводить ЭГДС на регулярной основе. Внеочередное обследование показано при появлении жалоб, подозрительных в отношении обострения заболевания. При нестойкой ремиссии, а также если АВК приходится сочетать с антиагрегантами, следует рассмотреть целесообразность постоянного приема ингибиторов протонной помпы. У пациентов с артериальной гипертензией требуется подбор эффективной гипотензивной терапии. При внезапных повышениях АД необходима его скорейшая нормализация. При носовом кровотечении на фоне высокого АД быстрый дополнительный прием больным гипотензивных препаратов часто способствует прекращению кровотечения. Необходимо проинформировать пациента, что при кровотечении ему необходимо срочно связаться с врачом и воздержаться от приема очередной дозы АВК как минимум до определения МНО.

После отмены антикоагулянтное действие варфарина прекращается примерно через 5 дней, аценокумарола - через 1-3 дня. Поэтому, если требуется достаточно срочное устранение воздействия АВК, наряду с отменой препарата показано использование фитоменадиона (витамина К₁) (не зарегистрирован в РФ), эффект которого ожидается в ближайшие 24 ч. В настоящее время препараты витамина К₁, пригодные для устранения эффекта АВК, отсутствуют на отечественном фармацевтическом рынке. Имеющийся в РФ препарат Викасол не является аналогом пероральной формы витамина К₁. Викасол способствует синтезу витамин К-зависимых факторам свертывания de novo за счет влияния на процессы карбоксилирования, поэтому эффект после его приема наступает медленно, и он бесполезен для быстрого устранения ассоциированной с АВК коагулопатии. Отечественный препарат Фитоменадион в капсулах по 0,1 г 10% масляного раствора содержит чрезмерно высокую дозу витамина К₁, способную вызвать длительную невосприимчивость к АВК. Наиболее быстрый, но временный эффект дает внутривенное введение свежезамороженной плазмы (СЗП), концентрата протромбинового комплекса (КПК), рекомбинантного фактора VIIа. Свежезамороженная плазма немедленно замещает витамин-К-зависимые факторы свертывания, но лишь частично корригирует коагулопатию и требует длительного времени для восстановления МНО (в течение 30 минут МНО нормализуется лишь в 9,2% случаев) [295]. Быстрая и полная реверсия эффекта варфарина возможна в течение 10-15 минут после введения концентрата протромбинового комплекса, содержащего высокие концентрации витамин-К-зависимых факторам свертывания в различной комбинации: II, IX, X (трехкомпонентный), +VII (четырехкомпонентный), +VIIa (активный четырехкомпонентный), а также антитромбин, протеины С и S и гепарин. Тактика реверсии антикоагулянтного эффекта АВК приведена в Таблице 16.

Таблица 16. Тактика реверсии антикоагулянтного эффекта АВК

Клиническая ситуация	Лечебная тактика
Большое кровотечение	Прекратить прием варфарина Госпитализация пациента в стационар Ввести фитоменадион (витамин К₁) 5-10 мг путем медленной в/в инъекции Ввести концентрат протромбинового комплекса 30-50 ЕД/кг или (если нет концентрата) свежезамороженную плазму 15 мл/кг
МНО >8,0, нет кровотечения или малое кровотечение	Прекратить прием варфарина Возобновить прием варфарина при МНО <5,0 При наличии кровотечения ввести фитоменадион (витамин К₁) 0,5-2,5 мг путем медленной в/в инъекцией или 5 мг per os (для частичной реверсии антикоагуляции ввести меньшую дозу фитоменадиона, например - 0,5-2,5 мг, используя per os препарат, приготовленный для в/в инъекции). Повторить введение фитоменадиона, если МНО остается слишком высоким по прошествии 24 часов.
6,0 <МНО <8,0, нет кровотечения или малое кровотечение	Прекратить прием варфарина Возобновить прием варфарина при уровне МНО <5,0
МНО <6,0, но >0,5 выше целевого уровня	Снизить дозу или прекратить прием варфарина Возобновить прием варфарина при уровне МНО <5,0
Неожиданное кровотечение при терапевтическом уровне МНО	Выявить лежащую в основе причину развития кровотечения, например, не предвиденную ранее патологию желудочно-кишечного тракта.

У пациентов с ТГВ, получающих антикоагулянтную терапию с помощью АВК, при значениях МНО >4,5 и <10,0 при отсутствии клинически значимого кровотечения не рекомендуется применение фитоменадиона (витамина К1) в дополнение к временному прерыванию антикоагулянтной терапии [370].

УДД 1 УУР С

Комментарий: по данным мета-анализа применение фитоменадиона (витамина К1) у пациентов с варфариновой коагулопатией при отсутствии клинически значимого кровотечения не влияет на общую смертность, скорость нормализации МНО, риск рецидива ВТЭО, но ассоциируется с незначимой тенденцией к увеличению частоты больших кровотечений (ОР, 2,43; 95% ДИ, 0,81-7,27) [370].

У пациентов с ТГВ, получающих АВК, при развитии угрожающего жизни кровотечения рекомендуется введение концентрата протромбинового комплекса вместо плазмы, свежезамороженной в дополнение к прерыванию антикоагуляции и внутривенному введению фитоменадиона (витамина К1) [370].

УДД 1 УУР В

Комментарий: по данным мета-анализа применение КПК в сравнении с ПСЗ ассоциируется со снижением общей смертности на 44% (ОР, 0,56; 95% ДИ, 0,37-0,84), с более быстрой нормализацией МНО, с уменьшением вероятности объемной перегрузки и сердечной недостаточности без влияния на шанс достижения гемостаза и риск тромботических осложнений [126]. Более того, у пациентов с внутричерепным кровоизлиянием применение КПК в отличие от ПСЗ позволяет стабилизировать гематому [227].

ПОАК обладают относительно коротким периодом полувыведения, поэтому не требуют обязательной инактивации. В случае угрожающего жизни кровотечения могут использоваться как специфические антидоты, так и КПК [370]. Также не следует забывать о неспецифических средствах гемостаза [153]. К специфическим средствам реверсии ПОАК относятся андексанет альфа (незарегистрированная в РФ) (видоизмененный фактор свертывания ха, лишенный каталитической активности, но сохраняющий способность связывания с активными центрами соответствующих препаратов), который используют для инактивации антикоагулянтов, обладающих анти-Ха активностью (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан, НМГ), а также идаруцизумаб, который представляет собой моноклональное антитело и активен только в отношении дабигатрана. Тактика гемостатической терапии при больших кровотечениях, ассоциированных с применением ПОАК, представлена в Таблице 17.

Таблице 17. Тактика гемостатической терапии при большом кровотечении, возникшем на фоне приема ПОАК

Большое кровотечение	Прямые ингибиторы тромбина	Прямые ингибиторы Ха фактора
Не угрожающее жизни	Выяснение названия препарата, дозы и времени последнего приема
	Локальный гемостаз
	Восполнение кровопотери
	Трансфузия эритроцит-содержащих средств по показаниям
	Трансфузия тромбоцитарных сред по показаниям (тромбоцитопения, тромбоцитопатия)
	Плазма свежезамороженная (для восполнения ОЦК, но не для реверсии)
	Транексамовая кислота может быть рассмотрена в качестве адьюванта (1 г в/в, повторная доза каждые 6 часов при необходимости)
	Десмопрессин может быть рассмотрен в отдельных случаях
	Ожидаемое время нормализации гемостаза: КлКр >80 мл/мин: 12-24 ч КлКр 50-80 мл/мин: 24-36 ч КлКр 30-50 мл/мин: 36-48 ч КлКр <30 мл/мин: >48 ч	Ожидаемое время нормализации гемостаза: 12-24 ч
	Поддержание диуреза	Поддержание диуреза
	Рассмотреть идаруцизумаб
Угрожающее жизни	Все вышеуказанные методы	Все вышеуказанные методы
	Идаруцизумаб	Андексанет альфа
	В качестве альтернативы концентрат протромбинового комплекса: 50 ЕД/кг (дополнительно, 25 ЕД/кг при необходимости)

У пациентов с ТГВ, получающих оральные ингибиторы Ха фактора (апиксабан, ривароксабан), при развитии угрожающего жизни кровотечения рекомендуется введение андексанета альфа с целью остановки кровотечения [153, 370].

УДД 4 УУР C

Комментарий: эффективность и безопасность реверсии была изучена в исследовании ANNEXA-4, включившем 352 пациентов с большим кровотечением, возникшим в течение 18 часов после введения ингибитора фактора Ха. Кровотечение было преимущественно внутричерепным у 64% или желудочно-кишечным у 26%. Препарат вводили в виде болюса 400 мг с последующей 2-часовой инфузией дозы 480 мг в случае кровотечения на фоне апиксабана или ривароксабана (>7 часов от момента приема последней дозы); или в виде болюса 800 мг с последующей 2-часовой инфузией дозы 960 мг в случае кровотечения на фоне эноксапарина, эдоксабана, ривароксабана (<7 часов от момента приема последней дозы). Сразу после болюса средняя анти-ха активность снизилась на 92% по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших ривароксабан и апиксабан. Эти уровни оставались одинаковыми в течение двухчасовой инфузии. Через четыре часа после инфузии наблюдали среднее снижение анти-ха активности по сравнению с исходным уровнем на 42% у пациентов, получавших ривароксабан, и на 32% у пациентов, получавших апиксабан. Через двенадцать часов после инфузии андексанета альфа гемостаз был признан отличным или хорошим в 82% (95% ДИ, 77-87%) случаев. Частота тромботических осложнений и летального исхода в течение 30 дней наблюдения составила 10% и 14% соответственно [144].

У пациентов с ТГВ, получающих дабигатрана этексилат при развитии угрожающего жизни кровотечения рекомендуется введение идаруцизумаба с целью остановки кровотечения [153, 264, 370].

УДД 4 УУР C

Комментарий: эффективность и безопасность идаруцизумаба для реверсии действия дабигатрана этексилата была изучена в рамках исследования RE-VERSE AD, включившего 301 больного с большим кровотечением и 202 пациентов с потребностью в экстренном хирургическом вмешательстве. Внутривенное введение двух болюсов по 2,5 г (50 мл) в течение 15 минут привело к 100% реверсии активности дабигатрана по лабораторным данным и достижению эффективного гемостаза через 2,5 часа в 67,7% случаев больших кровотечений. За последующие 30 дней наблюдения рецидив тромбоза был зарегистрирован в 4,8% случаев, а летальный исход – в 13,5% [263].

У пациентов с ТГВ, получающих ПОАК, при развитии угрожающего жизни кровотечения рекомендуется введение концентрата протромбинового комплекса при недоступности специфических антидотов [153, 260, 370].

УДД 2 УУР С

Комментарий: мета-анализ 10 обсервационных исследований с участием 340 пациентов показал, что КПК в дозе 18-50 ЕД/кг или 2000-3500 ЕД для реверсии эффекта ПОАК у пациентов с большими кровотечениями обеспечивал гемостаз в 69-77% случаев. В течение последующих 30 дней наблюдения частота тромботических осложнений составила 4%, а общая смертность - 16% [Piran S. et al. Management of direct factor Xa inhibitor–related major bleeding with prothrombin complex concentrate: a meta-analysis //Blood advances. – 2019. – Т. 3. – №. 2. – С. 158-167.]. Важно, что обнаруженная летальность на фоне применения КПК не отличается от таковой в исследовании ANNEXA-4 (14%) [144] и RE-VERSE AD (13,5%) [263].

У пациентов с ТГВ, получающих НФГ и НМГ, при развитии угрожающего жизни кровотечения рекомендуется введение протамина сульфата [108, 370].

УДД 2 УУР С

Комментарий: эффективность и безопасность протамина сульфата у пациентов, получающих НФГ и НМГ, была изучена только в рамках реверсии дейтствия препаратов при экстренных оперативных вмешательствах. Мета-анализ обсервационных исследований продемонстрировал снижение риска больших кровотечений на 39% (ОР, 0,61; 95% ДИ, 0,39-0,96) при отсутствии различий по общей смертности и тромботическим осложнениям [370]. Полученные данные условным образом могут быть экстраполированы на больных с угрожающим жизни кровотечением. При определении терапевтической дозы препарата следует учитывать, что 1 мг протамина сульфата нейтрализует примерно 100 ЕД нефракционированного гепарина. Таким образом, для инактивации болюса в 5000 ЕД требуется 50 мг антидота; при постоянной внутривенной инфузии со скоростью 1250 ЕД/час с учетом времени полувыведения НФГ в пределах 60-90 минут требуется инактивация гепарина, поступившего в кровоток в течение предшествующих 2-2,5 часов (~3000 ЕД), для чего достаточно 30 мг препарата; а для немедленной нейтрализации 15000 ЕД введенных подкожно требуется 150 мг [231]. При этом в течение 1 часа не следует вводить более 150 мг протамина сульфата. При необходимости нейтрализации НМГ следует учитывать возможность протамина сульфата лишь частично инактивировать антикоагулянт. Если с момента последней инъекции прошло менее 8 часов, то дозу протамина сульфата следует рассчитывать, как 1 мг на каждые 100 МЕ низкомолекулярного гепарина, но не более 50 мг. Повторная доза из расчета 0,5 мг протамина сульфата на 100 МЕ низкомолекулярного гепарина может быть введена в случае продолжающегося кровотечения. Если с момента инъекции НМГ прошло более 8 часов, возможно введение уменьшенных доз протамина сульфата [231].

У пациентов с ТГВ, имеющих показания к продленной АКТ, после купирования большого кровотечения и его последствий рекомендуется в течение 90 дней возобновить лечение при условии невысокого риска рецидива геморрагических осложнений [328, 370].

УДД 2 УУР С

Комментарий: мета-анализ 17 обсервационных исследований продемонстрировал, что возобновление АКТ после перенесенного большого желудочно-кишечного кровотечения и внутричерепного кровоизлияния ассоциируется со снижением общей смертности на 38% (ОР, 0,62; 95% ДИ, 0,43-0,89), снижением риска тромбоэмболических осложнений на 55% (ОР, 0,45; 95% ДИ, 0,25-0,83), тенденцией к снижению риска ТЭЛА (ОР, 0,35; 95% ДИ, 0,11-1,11) и ВТЭО (ОР, 0,58; 95% ДИ, 0,26-1,28) без значительного влияния на риск ТГВ (ОР, 0,81; 95% ДИ, 0,31-2,16) параллельно с увеличением угрозы большого кровотечения (ОР, 1,57; 95% ДИ, 1,12-2,21)[370].

В случае перенесенного желудочно-кишечного кровотечения возобновление терапии оральными антикоагулянтами (на примере фибрилляции предсердий) рекомендуется как можно раньше у пациентов с низким риском повторного геморрагического осложнения. При этом к факторам риска рецидива кровотечения относятся отсутствие ясного источника первичного кровотечения, множественные ангиодисплазии пищеварительного тракта, отсутствие обратимой или потенциально излечиваемой причины, кровотечение, возникшее в период прерывания АКТ, злоупотребление алкоголем, старший возраст [328]. В случае перенесенного внутричерепного кровоизлияния возобновление терапии оральными антикоагулянтами (на примере фибрилляции предсердий) рекомендуется в течение 4-8 недель у пациентов с низким риском повторного геморрагического осложнения. При этом к факторам риска рецидива кровотечения относится отсутствие обратимой или потенциально излечиваемой причины, множественные кровоизлияния, тяжелое внутричерепное кровоизлияние, старший возраст, кровотечение, возникшее в период прерывания АКТ, неконтролируемая артериальная гипертензия, кровотечение на адекватных или пониженных дозах ПОАК, злоупотребление алкоголем, потребность в двойной антиагрегантной терапии [328].

3.7.2. Прогрессирование тромбоза на фоне АКТ

Под прогрессированием ТГВ понимают распространение или рецидив тромбоза в течение первых 2 недель после начала антикоагулянтной терапии [28]. Следует иметь в виду, что в большинстве случаев такие эпизоды выявляют при повторном инструментальном исследовании и это не всегда ассоциируются с клиническим ухудшением или отсутствием улучшения. Поэтому трактовка подобных находок должна проводиться в индивидуальном порядке с учетом клинической картины и особенностей пациента. Как и при рецидиве ТГВ, в таких случаях следует установить возможные причины неэффективности антикоагулянтной терапии, увеличить ее интенсивность, а также рассмотреть вопросы хирургической профилактики ТЭЛА.

Под прогрессированием ТГВ рекомендуется понимать распространение (увеличение проксимальной границы) или рецидив (окклюзия ранее интактной или реканализованной вены) тромбоза, выявленные в течение первых 2 недель АКТ [28].

УУД 5 УУР С

Комментарий: следует критически относиться к результатам повторных инструментальных исследований, валидность которых в рамках оценки эффективности антикоагулянтной терапии окончательно не изучена. Так по данным ряда работ при выполнении повторного инструментального исследования в течение 5-14 дней от момента начала лечения признаки нарастания тромбоза могут быть обнаружены в 12-39% случаев, что не всегда отражает неэффективность проводимой терапии [188]. Свидетельства новой легочной эмболии (преимущественно бессимптомной) могут быть выявлены у 4-6% пациентов с ТГВ вне зависимости от факта обнаружения флотации первичного тромба [250]. Изменения эхографической структуры тромба в процессе естественной его эволюции (изменение эхогенности, протяженности, появление флотации) достоверно не описаны и не могут использоваться для верификации прогрессирования ТГВ в отрыве от клинических проявлений. Т.о., результаты повторных инструментальных исследований следует трактовать в контексте симптомов заболевания и риска ВТЭО у пациента.

У пациента с прогрессированием ТГВ на фоне, продолжающейся АКТ рекомендуется рассмотреть целесообразность хирургической профилактики ТЭЛА [153, 164, 303].

УДД 5 УУР С

3.7.3. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ)

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) – это парадоксальная реакция тромбоцитов на гепарин (их агрегация и разрушение), потенциально опасная развитием венозных и артериальных тромбозов, реже кровотечений. Частота развития ГИТ колеблется от 0,5 до 7% [211, 279, 321]. Наибольшая вероятность наблюдается у пациентов кардиохирургического профиля из-за частого применения высоких доз гепарина [145]. Риск ГИТ в 10 раз выше при использовании НФГ в сравнении с НМГ [212, 354]. Пациенты, получающие гепарин бычьего происхождения, имеют более высокий риск возникновения ГИТ, нежели лица, использующие препарат свиного происхождения [357]. У женщин вероятность развития ГИТ в 2 раза выше, чем у мужчин. Пациенты, получающие гепарин в течение 30 сут. до операции, попадают в зону высокого риска появления антител и симптомов ГИТ в первые 5 сут. после вмешательства [353]. В группе лиц, у которых выявлены антитела и тромбоцитопения параллельно с тромбозами, смертность в течение первых 30 дней увеличивается на 30% по сравнению с пациентами с тромбоцитопенией, но без тромбозов [293]. Повышенный индекс массы тела, предоперационная сердечная недостаточность, увеличенная интраоперационная доза гепарина, экстренное хирургическое вмешательство и операции на аорте служат дополнительными независимыми факторами риска в случае наличия антител при ГИТ II типа [335].

3.7.3.1. Виды ГИТ

Различают 2 типа ГИТ. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения I типа развивается в результате прямого взаимодействия гепарина с мембраной тромбоцитов через специфические рецепторы Р2Y12 и IIb/IIIa, которое вызывает активацию и агрегацию тромбоцитов. ГИТ I характеризуется кратковременным снижением числа тромбоцитов на 10–30% в первые 5 суток терапии гепарином у 10–30% пациентов и обычно не достигает количества ниже 100х10⁹/л, не является клинически значимым событием и не требует дополнительного лечения, кроме отмены гепарина. Даже при продолжении лечения гепарином количество тромбоцитов может восстановиться. Тромбозы при этом типе развиваются редко.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения II типа является иммуноспецифической реакцией, развивающейся на 4-15-е сутки от начала фармакотерапии гепарином, является клинически значимым синдромом, наиболее часто приводящим к тромбозам. Диагноз ГИТ II типа устанавливается в том случае, когда у пациента с тромбоциопенией развиваются клинические признаки артериального или венозного тромбоза [145].

3.7.3.2. Критерии диагностики ГИТ

Подозрение на развитие ГИТ II типа возникает при уменьшении числа тромбоцитов на 30-50% относительно максимального значения на 4-15-й день терапии гепарином. У 90% пациентов количество тромбоцитов опускается ниже 150х10⁹/л. Во время острой фазы ГИТ II типа обнаруживаются циркулирующие антитела к комплексу PF-4/гепарин с одновременной тромбоцитопенией, что максимально увеличивает вероятность тромбообразования [151]. Восстановление количества тромбоцитов происходит примерно через одну неделю после прекращения применения гепарина у 90% пациентов, но может затянуться на несколько недель [353]. ВТЭО, чаще встречаются при ГИТ II типа, чем артериальный тромбоз [358]. Тем не менее у пациентов с ГИТ II типа может развиться артериальный тромбоз, инсульт, инфаркт, некроз надпочечников [39, 358].

Диагностика ГИТ II типа должна начинаться с оценки вероятности данного состояния с использованием балльной шкалы – шкалы 4Т (Таблица 18) [66, 69, 356]. Вторым по важности критерием подтверждения диагноза ГИТ II типа у пациентов с клиническими проявлениями является обнаружение антител к комплексу PF4/гепарин. Все существующие на сегодняшний день лабораторные тесты для диагностики ГИТ основаны на идентификации антител к комплексу PF-4/гепарин и делятся на 2 группы: антигенные (с использованием комплекса PF-4/гепарин в качестве антигена) и функциональные (тесты с активацией тромбоцитов). К антигенным тестам относят твердофазный иммуноферментный анализ и иммунотурбидиметрия; к функциональным – тест на высвобождение серотонина, агрегация тромбоцитов, гепарин-индуцированная агрегация тромбоцитов. Тесты на обнаружение антител обладают относительно низкой чувствительностью, но быстры в исполнении, поэтому могут использоваться в рамках первичного скрининга. Функциональные тесты характеризуются максимальной чувствительностью и должны использоваться для окончательной верификации диагноза.

Таблица 18. Клиническая балльная система оценки риска ГИТ II типа

Клинический признак	2 балла	1 балл	0 баллов
Тромбоцитопения	Снижение Тр более 50% или Тр >20х10⁹/л	Снижение Тр на 30- 50% или Тр> 10-19 х10⁹/л	Снижение Тр менее 30% или Тр <10х10⁹/л
Время снижения количества тромбоцитов после воздействия гепарина	5-10 сут, или в 1-е сут. (с применением гепарина в течение 30 дней в анамнезе)	>10 сут. или >1 дня (с применением гепарина в течение 30-100 дней в анамнезе)	<4 дней без анамнеза применения гепарина
Тромбоз или другие осложнения	Новый доказанный тромбоз, некроз кожи в местах введения гепарина, острая системная реакция после внутривенного нефракционированного гепаринового болюса	Прогрессирующий или рецидивирующий тромбоз, эритематозные поражения кожи, подозрение на тромбоз	Отсутствие тромбоза
Другие причины тромбоцитопении	Нет очевидных причин	Возможные причины	Определённые причины

Примечание. Вероятность ГИТ II типа до тестирования: высокая = 6–8 баллов, промежуточная = 4–5 баллов, низкая = 0–3 балла.

Пациентам с ТГВ и подозрением на ГИТ рекомендуется использовать балльную шкалу 4T для оценки вероятности ГИТ с принятием дальнейших решений по лабораторной диагностике и изменению режима антикоагулянтной терапии [153].

УУД 2 УУР В

Комментарий: данная шкала предусматривает подсчет баллов по 4 критериям и 3 степеням, каждой категории присваивается от 0 до 2 баллов, сумма баллов оценивает состояние пациента как: 1) низкая вероятность развития ГИТ - 0–3 балла; 2) промежуточная вероятность - 4-5 баллов и 3) высокая вероятность ГИТ - 6-8 баллов. Тем не менее, положительная прогностическая ценность шкалы не до конца надежна, и диагноз в большей степени требует подтверждения лабораторными тестами. У пациентов с низким баллом (<3) вероятность ГИТ II типа составляет менее 5%, и тестирование на антитела к комплексу PF-4/гепарин не требуется, равно как и изменение режима АКТ. У пациентов с умеренной (4-5 баллов) и высокой (6-8 баллов) клинической вероятностью необходимо выполнить лабораторный анализ на наличие антител к комплексу PF-4/гепарин, а также прекратить введение гепаринов [153].

Пациентам с ТГВ и средней или высокой вероятностью ГИТ по шкале 4Т рекомендуется прекратить введение гепаринов и провести иммуноферментный анализ с последующим (в случае положительного результата) выполнением функциональных тестов (если доступны) с целью верификации диагноза [153].

УУД 2 УУР В

Комментарий: математическое моделирование на основании данных трех систематических обзоров показало, что подобный подход приведет к правильной диагностике ГИТ у 100 пациентов, к ложно-отрицательному результату на этапе клинической диагностики в 10 случаях и к необоснованному отказу от гепаринов и выполнению лабораторных тестов у 408 больных на каждую 1000 лиц с подозреваемой ГИТ II типа [153].

3.7.3.3. Антикоагулянтная терапия при подозреваемой или подтвержденной ГИТ

При подозреваемой и верифицированной ГИТ II типа не рекомендуется применение гепаринов, а также АВК до момента восстановления уровня тромбоцитов ≥150×10⁹/л. Отказ от использования антикоагулянтов в остром периоде ассоциируется с прогрессирующим увеличением риска тромботических осложнений и летального исхода [117]. Препаратами выбора служат фондапаринукс, бивалирудин, или ПОАК (Таблица 19).

Таблица 19. Режим введения препаратов, рекомендованных к применению при ГИТ II типа

Препарат	Начальная доза	Мониторинг
Бивалирудин (АТХ B01AE06)	Болюс: не предусмотрен Постоянная инфузия: 0,15 мг/кг/час При печеночной или почечной недостаточности возможно уменьшение дозы	Подбор дозы по АЧТВ до достижения показателем величины, в 1,5-2,5 раза превышающей верхнюю границу нормы
Фондапаринукс натрия (АТХ B01AX05)	Стандартный режим	Не предусмотрен
ПОАК	Стандартный режим	Не предусмотрен

Пациентам с ТГВ и средней или высокой вероятностью ГИТ по шкале 4Т рекомендуется прекратить введение гепарина и начать введение альтернативного антикоагулянта до момента окончательной верификации или исключения диагноза [153].

УУД 5 УУР С

Пациентам с ТГВ и подтвержденной ГИТ II типа рекомендуется проводить терапию альтернативными антикоагулянтами [153].

УУД 2 УУР В

Комментарий: по данным систематического обзора, включающего данные 8 исследований, по сравнительной оценке, эффективности и безопасности различных подходов к лечению ГИТ II типа, было выявлено, что переход на альтернативные антикоагулянты негепаринового ряда ассоциируется со снижением риска прогрессирования и рецидива тромбоза на 12-15% в сравнении с отказом от использования антикоагулянтов и на 50% в сравнении с переходом на АВК. В то же время, использование альтернативных антикоагулянтов ассоциируется с повышенным риском больших кровотечений (8-35%) преимущественно у критически больных лиц. Фондапаринукс является изученным в рамках лечения ГИТ II типа препаратом, который доступен на территории РФ. По данным систематического обзора, включающего данные 9 исследований с участием 154 пациентов, использование фондапаринукса ассоциируется с развитием тромботических осложнений в 6,5% случаев, больших кровотечений – в 16,9% наблюдений и летального исхода – у 3,2% пациентов [207]. Все больше сведений накапливается по поводу возможности применения при верифицированный ГИТ II типа, как у пациентов с тромбозами, так и без них. Отмечается относительно низкий риск развития тромботических и геморрагических осложнений на фоне их использования независимо от исходного уровня тромбоцитов [32, 195, 340, 360]. Так, в одном несистематическом обзоре литературы было показано, что применение ПОАК позволяет предотвратить 98% тромботических осложнений ценой кровотечения в 3% случаев [78].

Пациентам с ТГВ и подтвержденной ГИТ II не рекомендуется имплантация кава-фильтра [153].

УУД 4 УУР С

Комментарий: по отдельным сведениям, частота рецидива тромботических событий у больных с ГИТ II типа после имплантации кава-фильтра может достигать 90% [149]. Косвенные данные говорят о том, что риск развития тромботических осложнений при ГИТ II типа повышается при наличии инородных тел, например центрального венозного катетера (9,7% против 0%) [130]. По данным мета-анализа у пациентов без ГИТ имплантация кава-фильтра не снижает смертность от ТЭЛА [196]. Т.о., нет оснований предполагать пользу от имплантации кава-фильтра у пациента с ГИТ II типа.

У пациентов с ТГВ и подтвержденной ГИТ II не рекомендуется использование АВК до восстановления уровня тромбоцитов ≥150×10⁹/л [153]

УУД 4 УУР С

Комментарий: у пациентов с ГИТ II типа и уровнем тромбоцитов <150×10⁹/л использование АВК ассоциируется с крайне неблагоприятными исходами: 5 случаев кожных некрозов, 2 случая гангрены конечности и 1 ампутация у 6 пациентов [326]; 8 случаев венозной гангрены у 66 пациентов [355]; 10 случаев тромбоза у 21 пациента [723].

Пациентам с ТГВ и подтвержденной ГИТ II не рекомендуется рутинное переливание тромбоцитсодержащих сред при высоком риске кровотечения [153, 243].

УУД 4 УУР С

Комментарий: по результатам анализа крупной базы данных с включением информации о 6332 больных трансфузия тромбоцитарных сред ассоциировалась с увеличением риска артериального тромбоза в 3,4 (95% ДИ, 1,2-9,5) раза и общей смертности в 5,2 (2,6-10,5) раз [243].

3.8. Особые ситуации, влияющие на тактику обследования и лечения

3.8.1. Особенности диагностики, профилактики и лечения ТГВ во время беременности и в послеродовом периоде

Детальное описание диагностики, тактики и особенностей лечения венозных тромбоэмболических осложнений, ассоциированных с беременностью, представлено в Клинических рекомендациях «Венозные осложнения во время беременности и послеродовом периоде. Акушерская тромбоэмболия» (2021 г., утверждены МЗ РФ, ID: … + дать ссылку на электронный документ, разработчики Российское общество акушеров-гинекологов (РОАГ), Ассоциация анестезиологов реаниматологов (ААР), Ассоциация акушерских анестезиологов реаниматологов (АААР)). Данный раздел дополняет и уточняет указанные рекомендации.

В указанных рекомендациях затрагивается проблематика тромбоза поверхностных вен (тромбофлебита), ассоциированного с беременностью,. Детальное описание диагностики, тактики и особенностей лечения тромбоза поверхностных вен (тромбофлебита) во время беременности и в послеродовом периоде представлено в Клинических рекомендациях «Флебит и тромбофлебит поверхностных сосудов» (2021 г., утверждены МЗ РФ, ID: КР668_1, дать ссылку на электронный документ: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/668_1 , разработчики Ассоциация флебологов России, Ассоциация сердечно-сосудистых хирургов России, Российское общество хирургов, Российское общество ангиологов и сосудистых хирургов).

3.8.1.1. Формулировка диагноза

При формулировке диагноза рекомендуется указать ассоциацию с беременностью, а также особенности, влияющие на тактику лечения и вторичной профилактики:

уровень тромбоза (дистальный /проксимальный);
ориентировочную дату или календарный период начала ТГВ;
наличие осложнения ТГВ в виде ТЭЛА или сопутствующую ТЭЛА;

УДД 5 УУР С

Комментарий. При развитии ТГВ во время беременности или послеродового периода без наличия явных провоцирующих факторов необходимо указать ассоциацию с беременностью. При развитии ТГВ во время беременности или послеродового периода при наличии других провоцирующих факторов клиницист вправе выделить и указать ведущий провоцирующий фактор с упоминанием ассоциации тромбоза и беременности. Целесообразно перечисление в диагнозе пораженных венозных сегментов или сокращенное анатомическое обозначение уровня поражения: подвздошно-бедренный (илиофеморальный), бедренно-подколенный (феморопоплитеальный). К послеродовому периоду как фактору повышенного риска ВТЭО относят 6 недель после родов.

Примерные формулировки диагноза:

Проксимальный тромбоз глубоких вен левой нижней конечности во время беременности от 02.2021;
Проксимальный тромбоз глубоких вен левой нижней конечности во время беременности от 01.02.2021;
Проксимальный тромбоз глубоких вен левой нижней конечности в послеродовом периоде от 01.02.2021;
Проксимальный тромбоз глубоких вен левой нижней конечности во время беременности (общая и наружная подвздошные вены, общая бедренная вена, бедренная вена) от 01.02.2021, ТЭЛА от 04.02.2021;
Спровоцированный большим временным фактором риска (перелом костей голени) проксимальный тромбоз глубоких вен левой нижней конечности во время беременности от 02.2021

3.8.1.2. Особенности обследования на тромбофилию

Рекомендуется относить к основным тромбофилическим состояниям: АФС (или выявление АФС-антител), дефицит антитромбина III (АТIII), гетерозиготные и гомозиготные полиморфизмы генов V и II факторов или их сочетание, дефицит или снижение активности протеинов С и S, гипергомоцистеинемию.

Комментарий 1. Только для перечисленных состояний на сегодняшний день имеются доказательства ассоциации с риском развития ВТЭО. Степень повышения риска ВТЭО зависит от особенностей выявленных нарушений, в связи с чем распространено деление тромбофилических состояний на тромбофилии высокого и низкого риска. Для выявления указанных нарушений используются следующие тесты:

Выявление АФС – антител;
Определение уровня АТIII;
Выявление полиморфизмов генов V и II факторов;
Определение уровня/активности протеинов С и S;
Определение уровня гомоцистеина крови.

Из перечисленных только выявление полиморфизмов генов V и II факторов являются генетическими тестами, результаты которых не зависят от проведения антикоагулянтной терапии и наличия беременности. Генетические тесты определяются 1 раз в жизни. Необходимость повторного выполнения функциональных тестов (выявление АФС-антител, определение уровня АТIII, уровня или активности протеинов С, S, уровня гомоцистеина крови) определяет клиницист с учетом особенностей анамнеза и клинической ситуации.

Комментарий 2. К факторам риска развития ВТЭО во время беременности и в послеродовом периоде относится не только антифосфолипидный синдром, но и выявление постоянного повышения уровня волчаночного антикоагулянта и/или постоянного среднего или высокого титра антител к кардиолипину и/или постоянного среднего или высокого титра антител к бета-2-гликопротеину [x].

При планировании беременности и отсутствии ВТЭО в анамнезе рекомендуется информировать пациентку о целесообразности обследования на основные тромбофилические состояния для определения оптимальной тактики профилактики ВТЭО

Комментарий. Выявление бессимптомной тромбофилии может повлиять на оценку риска развития ТГВ/ВТЭО при беременности и в послеродовом периоде и тактику тромбопрофилактики. В большинстве рекомендаций зарубежных профессиональных сообществ не рекомендуется скрининг на тромбофилии при планировании беременности, однако под этим понимается рутинный тотальный скрининг за счет средств здравоохранения. Под сомнение ставится именно экономическая целесообразность тотального скрининга, и такая позиция обоснована систематическим обзором с метаанализом [x]. Вместе с тем, в клинических руководствах и рекомендациях практически всегда делаются оговорки, что обследование на тромбофилии целесообразно тогда, когда оно может повлиять на тактику тромбопрофилактики, так как снижает риск развития опасных для жизни и здоровья беременной осложнений [ACOG Practice Bulletin No. 197, RCOG, x]. Поэтому пациентка должна быть информирована о возможной пользе тестирования на тромбофилию при планировании беременности.

При планировании беременности, отсутствии ВТЭО в анамнезе и наличии семейного анамнеза (подтвержденный эпизод неспровоцированного или эстроген-ассоциированного ВТЭО у родственника 1 линии в возрасте до 50 лет) для определения оптимальной тактики профилактики ВТЭО рекомендуется обследование на основные тромбофилические состояния

Комментарий. Наличие семейного анамнеза является одиночным слабым фактором риска развития ВТЭО. Вместе с тем, выявленная тромбофилия может иметь существенно больший «вес» как фактор риска ВТЭО, т.е. результат обследования может повлиять на тактику тромбопрофилактики во время беременности и в послеродовом периоде.

При планировании беременности и наличии ВТЭО в анамнезе для определения оптимальной тактики профилактики ВТЭО рекомендуется обследование на наличие АФС и уровень антитромбина III

Комментарий. Наличие ВТЭО в анамнезе автоматически относит пациентку в группу высокого риска развития ВТЭО во время беременности или в послеродовом периоде. На тактику тромбопрофилактики в такой ситуации влияет только выявление АФС или дефицита антитромбина III, когда рекомендуется применение высоких доз НМГ в течение всей беременности. Выявление других тромбофилических состояний на тактику тромбопрофилактики не влияет. Обследование на другие виды тромбофилии при ВТЭО в анамнезе может преследовать другие цели (например, определение потребности и объема обследования детей в пациентки) и не привязано к планированию беременности.

При ВТЭО в анамнезе и наступившей беременности рекомендуется определение содержания антитромбина III и АФС-антител

УДД УУР RCOG 37a

Комментарий. Наличие ВТЭО в анамнезе автоматически относит пациентку в группу высокого риска развития ВТЭО во время беременности или в послеродовом периоде. Выявление бессимптомной тромбофилии в такой ситуации не может повлиять на оценку риска развития ТГВ/ВТЭО при беременности и в послеродовом периоде и тактику тромбопрофилактики, за исключением выявления дефицита антитромбина III и АФС-антител (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину, антитела к бета-2-гликопротеину)

При развитии ТГВ /ВТЭО во время беременности обследование на тромбофилии не рекомендуется

Комментарий. Выявление тромбофилии (например, генетическими тестами) в такой ситуации не влияет на тактику лечения ТГВ/ВТЭО, а большинство функциональных тестов не рекомендуется проводить на фоне антикоагулянтной терапии или беременности [RCOG, x]. Целесообразным может быть определение АФС-антител. Согласно рекомендациям РОАГ 2021, при возникновении случая ВТЭО во время беременности не рекомендовано исследование на волчаночный антикоагулянт, но необходимо выполнить определение содержания антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину в крови, так как это может повлиять на выбор дозы препаратов для тромбопрофилактики, а также длительность проведения антикоагулянтной терапии (УУР С УДД 5) (ссылка на РОАГ)

Не рекомендуется использовать Д-димер для диагностики ВТЭО в период беременности и в послеродовом периоде, а также для коррекции антикоагулянтной терапии [51–56].

Комментарий. Отрицательный результат (уровень Д-димеров находится в пределах референсного интервала для не беременных) достоверно не исключает текущий венозный тромбоз.

3.8.1.3. Оценка риска развития ВТЭО, порядок лечебно-диагностических мероприятий и показания к госпитализации и особенности инструментального обследования

Тактика профилактики ВТЭО в антенатальном периоде и после родов описана в пункте «5.2.9. Профилактика ВТЭО во время беременности и в послеродовом периоде»

Рекомендуется оценка гинекологом риска развития ВТЭО антенатально (при планировании беременности или при первом посещении врача при наступившей беременности) и постнатально (после родов

Комментарий. Оценку риска развития ВТЭО и рекомендации по тактике профилактики ВТЭО во время беременности и в послеродовом периоде по результатам сбора анамнеза, осмотра и дуплексного сканирования вен нижних конечностей вправе дать врач-хирург или врач-сердечно-сосудистый хирург с внесением результатов оценки в протокол врачебного осмотра (клиническое заключение) в произвольной форме.

Антенатальную и постнатальную оценку риска развития ВТЭО у беременных и в послеродовом периоде рекомендуется проводить в соответствии с Приложением Г13

Комментарий. В приложении использована система (набор факторов риска, их балльная оценка и алгоритм тромбопрофилактики, зависящий от суммы баллов), предложенная в рекомендациях RCOG [ссылка на RCOG]. Различные профессиональные сообщества в мире используют отличающиеся друг от друга системы оценки факторов риска развития ВТЭО во время беременности и в послеродовом периоде. По сложившейся практике, для оценки риска ВТЭО в РФ обычно используется система RCOG. В частности, эта система используется в утвержденных МЗ РФ рекомендациях РОАГ «Венозные осложнения во время беременности и послеродовом периоде. Акушерская тромбоэмболия», 2021 г. [ссылка на РОАГ].

Рекомендуется считать симптомами возможной ТЭЛА одышку, кашель, кровохарканье, кратковременную потею сознания, тахикардию; симптомами возможного ТГВ боль в конечности, отек одной конечности, болезненность при пальпации конечности.

Комментарий. Указанные симптомы наиболее часто указываются в рекомендациях различных профессиональных сообществ по профилактике ВТЭО и в отдельных исследованиях как симптомы, позволяющие заподозрить наличие ТГВ и ТЭЛА. Чувствительно и специфичность этих симптомов, по всей видимости низкая. Вместе с тем выделение нескольких ключевых симптомов необходимо для формализации «клинического подозрения» развития ТГВ или ТЭЛА. Наличие одного или нескольких указанных симптомов может быть обусловлено другими причинами (не ТГВ или ТЭЛА). Трактовка симптомов в совокупности и по отдельности, отнесение или не отнесение их к признакам ТГВ или ТЭЛА является прерогативой и компетенцией клинициста.

Рекомендуется оценка риска развития ВТЭО у беременной при подозрении на ТГВ или ТЭЛА в соответствии с Приложением Г13 для стратификации по группе риска и определения порядка проведения лечебно-диагностических мероприятий

Комментарий. При отсутствии клинического подозрения на ВТЭО госпитализация не требуется. Целесообразно оценить состояние вен нижних конечностей клинически. При неопределенных данных анамнеза и осмотра, подозрении на перенесенный венозный тромбоз необходимо провести дуплексное сканирование вен нижних конечностей.

При подозрении на ТГВ или ТЭЛА (наличии симптомов возможного ТГВ или ТЭЛА) или при выявлении ТГВ во время беременности или в послеродовом периоде рекомендуется госпитализировать пациентку

Комментарий 1. Легочная эмболия - одна из основных причин смерти во время беременности, при этом смертность оценивается в 20% [n]. Антикоагуляция снижает смертность до 2% [n]. Ранняя диагностика тромбоэмболии легочной артерии имеет решающее значение для снижения заболеваемости и смертности ТЭЛА во время беременности. Тактика диагностики и лечения ТГВ во время беременности должна обеспечивать эффективную профилактику и раннюю диагностику ТЭЛА. Однако многие клинические инструменты диагностики ТЭЛА (например, шкалы вероятности, стратификация пациентов на группы риска, лабораторные показатели) ограничены в применении для беременных и качественные данные оценки их применения отсутствуют. В связи с этим существуют расхождения и противоречия в рекомендациях профессиональных сообществ в отношении алгоритма диагностики ТЭЛА. Сравнительный анализ позиций профессиональных сообществ по диагностике ТЭЛА у беременных представлены в обзорах Wan T. С соавт. 2017 года и Cohen S.L. с соавт. 2020 г.[nn]. В указанных обзорах рассмотрены рекомендации 7 зарубежных профессиональных сообществ (далее по тексту: «рекомендации ЗПС») [10-16]:

Australasian Society of Thrombosis and Haemostasis and the Society of Obstetric Medicine of Australia and New Zealand (ASTHSOMANZ)

American Thoracic Society and Society of Thoracic Radiology (ATSSTR)

European Association of Nuclear Medicine (EANM)

European Society of Cardiology (ESC)

Working Group in Women’s Health of the Society of Thrombosis and Haemo stasis (GTH)

Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada (SOGC)

Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG).

Ключевая информация, представленная в данных обзорах:

Шкалы вероятности (предиктивные шкалы). Шкалы вероятности (предиктивные шкалы), такие как шкала Уэллса (Wells score), пересмотренная шкала Женева (Geneva score), широко применяются у небеременных пациентов. Это балльные системы для разделения пациентов на группы риска/вероятности ТЭЛА. Беременные исключались при разработке этих шкал. Соответственно, в них учитываются факторы, важные у небеременных пациентов, но существенно менее значимые у беременных (возраст старше 65 лет, операция или перелом конечности в течение последнего месяца). В пяти из семи рекомендациях ЗПС применение шкал вероятности не рекомендуется. В рекомендациях еще одного применение шкал вероятности вообще не рассматривается. В рекомендациях ESC использование предиктивных инструментов рекомендуется, однако не указано, какую именно шкалу и как следует применять. Стратификация беременных по группам риска. Стратификация беременных по группам риска предлагается в рекомендациях 6 из 7 ЗПС (за исключением EANM). В рекомендациях ASTHSOMANZ, ATSSTR, ESC и GTH предлагается разделение на группы высокого и «невысокого» риска (high risk, nonhigh risk), RCOG – на группы высокого и низкого риска (high risk, low risk), SOGC - на группы низкого и «не-низкого» риска (low risk, nonlow risk). Стратификация в рекомендациях ЗПС влияет тактику лечения и диагностики, однако, в большинстве из них не дана четкая система отнесения беременной к той или иной группе риска. В частности, рекомендации GTH содержат список факторов риска без системы оценки, рекомендации ROCG предоставляют факторы риска и систему оценки, но в версии, не учитывающей диагностические тесты. В отдельных клинических исследованиях описываются варианты стратификации беременных на группы риска ТЭЛА с использованием различных инструментов с различной точностью. Например, в работе Righini с соавторами использована пересмотренная шкала Женева [n]. В группе низкого риска оказалось 4% пациенток с ТЭЛА (7 из 192), в группе среднего риска - 9% (18 из 200), в группе высокого риска – 100% (3 из 3), при этом при дальнейшем наблюдении не зарегистрированы эпизоды эмболии у пациенток, которым не назначена медикаментозная профилактика. Имеются примеры применения адаптированных к беременности алгоритмов стратификации (алгоритм YEARS) [n]. Однако, учитывая важность стратификации риска, необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить оптимальный алгоритм стратификации. Эмпирическое лечение. Смерть от ТЭЛА может произойти в течение 30 минут, что намного меньше среднего времени проведения диагностических мероприятий. Ранний старт антикоагуляции у небеременных пациенток улучшает частоту развития ТЭЛА, смертность и отдаленные результаты. Таким образом, ранняя эмпирическая антикоагуляция может иметь ключевое значение в защите беременной от ТЭЛА. 4 из 7 рекомендаций ЗПС предлагают эмпирическое лечение (антикоагуляцию) до окончания диагностических мероприятий. RCOG и ESC рекомендуют антикоагуляцию всем беременным при подозрении на ТЭЛА, GTH и ATSSTR – беременным с высоким риском ТЭЛА. В рекомендациях ASTHSOMANZ, EANM и SOGC эмпирическая антикоагуляция не рассматривается. Рекомендации эмпирической антикоагуляции не имеют доказательной базы преимуществ такого подхода. При этом следует учитывать, что применение антикоагулянтов несет определенные риски (геморрагические осложнения, ГИТ, теоретический риск потери плода или преждевременных родов) [n, n]. Д-димеры. Идея использования определения уровня Д-димеров в диагностике ТЭЛА у беременных основана на предположении, что «нормальный» уровень Д-димеров позволит надежно исключить ТЭЛА. Однако при наличии ТГВ следует учитывать его влияние на уровень Д-димеров. При отсутствии ТГВ точность отрицательного теста на Д-димеры (например, уровень Д-димеров) также сомнительна. To M.S. описал случай подтверждения ТЭЛА у пациентки после двух отрицательных тестов на Д-димеры [n]. Использование тестирования D-димеров рекомендуется только в двух руководствах - ESC и GTH. Рекомендации GTH не учитывают степень риска ВТЭО и триместр, по ESC тестирование применимо только для беременных «невысокого» (nonhigh risk) риска ТЭЛА. Остальные 5 сообществ (ASTHSOMANZ, ATSSTR, EANM, RCOG и SOGC) не рекомендуют использовать определение D-димеров в комплексе диагностики ТЭЛА при беременности. Ультразвуковое исследование вен нижних конечностей (УЗИ) до расширенной визуализации. В 2 из 7 ЗПС (ASTHSOMANZ и EANM) не рекомендуется ультразвуковое исследование вен нижних конечностей (далее – УЗИ) до применения методов расширенной визуализации. Остальные пять ЗПС (ATS-STR, ESC, GTH, RCOG и SOGC) предлагают диагностические алгоритмы, в которых УЗИ используется до расширенной визуализации. Во всех пяти указанных руководствах рекомендуется дополнительное обследование при отрицательных результатах УЗИ. В ATSSTR, ESC и RCOG Узи рекомендуется только при наличии симптомов ТГВ. В GTH и SOGC рекомендуется УЗИ всем беременным при подозрении на ТЭЛА (вне зависимости от наличия симптомов ТГВ) до расширенной визуализации для отсева пациенток, которым не нужна визуализация с применением рентгеновского излучения. Рекомендации ЗПС различаются по порядку применения УЗИ, эмпирического лечения и тестирования на Д-димеры. Из ЗПС, рекомендующих УЗИ всем пациенткам: SOGC рекомендует начать диагностические мероприятия с УЗИ; GTH рекомендует для пациенток высокого риска ТЭЛА начать с антикоагуляции с последующим тестированием на Д-димеры до проведения УЗИ; GTH рекомендует для пациенток «невысокого» риска начать с тестирования на Д-димеры до проведения УЗИ. Из ЗПС, рекомендующих УЗИ пациенткам только с симптомами ТГВ: RCOG и пациентки высокого риска по ATSSTR и ESC – начать антикоагуляцию до УЗИ; для пациенток «невысокого» риска ATSSTR – начать с УЗИ, ESC – Д-димеры и эмпирическая антикоагуляция до УЗИ. ESC рекомендуют МР-венографию, если сохраняется подозрение на ТГВ при отрицательном УЗИ. Расширенная визуализация. Под расширенной визуализаций понимается прямая визуализация ТЭЛА с помощью КТ-АПГ (компьютерная томография-ангиопульмонография, CT pulmonary angiography, CTPA) и сцинтиграфия легких (планарная сцинтиграфия легких, вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких, V/Q сцинтиграфия легких, V/Q-сканирование). Текущие рекомендации ЗПС расходятся в оценке необходимости предварительной (до КТ-АПГ или сцинтиграфии) рентгенографии грудной клетки, а также в определении основного способа расширенной визуализации. Все рекомендации содержат ремарку: необходимо провести любое доступное исследование расширенной визуализации, чтобы предотвратить задержку лечения.

Комментарий 2. В описанной выше работе Cohen S.L. с соавт. 2020 г. по сравнительному анализу позиций 7 профессиональных сообществ по диагностике ТЭЛА у беременных (ASTHSOMANZ, ATSSTR, EANM, ESC, GTH, SOGC, RCOG) предлагается авторский тактико-диагностический алгоритм [n]. Особого внимания требует рекомендация авторов при клиническом подозрении на ВТЭО и отрицательных данных УЗИ использовать методы расширенной визуализации ТЭЛА. Это подразумевает, что в описанной ситуации беременная должна быть госпитализирована. Выявление ТГВ также не исключает необходимости выполнения дополнительных исследований (КТ-АПГ или рентгенография грудной клетки с последующей сцинтиграфией легких).

При подозрении на ТЭЛА (наличии симптомов возможной ТЭЛА) во время беременности и в послеродовом периоде и отнесении пациентки к группе не-низкого риска развития ВТЭО в соответствии с Приложением Г13 рекомендуется начать терапию лечебными дозами НМГ по весу пациентки на момент наступления беременности до проведения диагностических мероприятий и госпитализировать пациентку

УДД n УУР n

При подозрении на ТЭЛА во время беременности и в послеродовом периоде и отнесении пациентки к группе низкого риска развития ВТЭО в соответствии с Приложением Г13 рекомендуется госпитализировать пациентку, не начиная терапии антикоагулянтами

УДД n УУР n

При подозрении на ТГВ (наличии симптомов возможного ТГВ) во время беременности и в послеродовом периоде, отсутствии возможности немедленного проведения ультразвукового исследования и отнесении пациентки к группе не-низкого риска развития ВТЭО в соответствии с Приложением Г13 рекомендуется начать терапию лечебными дозами НМГ по весу пациентки на момент наступления беременности и госпитализировать пациентку

При подозрении на ТГВ во время беременности и в послеродовом периоде, отсутствии возможности немедленного проведения ультразвукового исследования и отнесении беременной к группе низкого риска развития ВТЭО в соответствии с Приложением Г13 рекомендуется госпитализировать пациентку не начиная терапию антикоагулянтами

При подозрении на ТГВ во время беременности и в послеродовом периоде и возможности немедленного проведения ультразвукового исследования рекомендуется выполнить дуплексное сканирование вен нижних конечностей

Комментарий 1. Основным методом инструментальной диагностики ТГВ служит ультразвуковое дуплексное сканирование вен нижних конечностей (ДСВНК). Метод позволяет оценить состояние стенок и просвета вен, наличие в них тромботических масс, характер тромба (окклюзивный, пристеночный, флотирующий), его дистальную и проксимальную границы, проходимость глубоких и перфорантных вен. Наиболее высокую диагностическую ценность имеет исследование в -режиме с компрессией различных венозных сегментов. При ультразвуковом исследовании обязательно точно указать проксимальную границу поражения.

Комментарий 2. Ультразвуковое исследование вен нижних конечностей для подтверждения диагноза может выполнить любой специалист, занимающийся диагностикой и лечением заболеваний вен и имеющий практический опыт выполнения ультразвукового исследования. Ультразвуковое исследование (УЗИ) вен с оформлением заключения (протокола) должно проводиться врачом ультразвуковой диагностики. Врач-хирург, врач — сердечно-сосудистый хирург вправе использовать УЗИ-аппарат при осмотре пациента для сканирования вен с целью уточнения особенностей состояния или поражения венозной системы и определения тактики профилактики и лечения [x]. Запись с интерпретацией и клинической оценкой обнаруженных при сканировании особенностей и характеристик вен конечностей вносится в протокол врачебного осмотра (клиническое заключение) в произвольной форме.

При подозрении на ТГВ (наличии симптомов возможного ТГВ) во время беременности и в послеродовом периоде и отрицательных данных дуплексного сканирования вен нижних конечностей рекомендуется госпитализировать беременную не начиная терапию антикоагулянтами для окончательного исключения ВТЭО

Комментарий. Госпитализация в описанной ситуации призвана обеспечить возможность достоверного исключения изолированного тромбоза подвздошных вен и/или проведения серии ультразвуковых исследований в динамике, а также исключения ТЭЛА. Возможности ультразвукового исследования в диагностике ТГВ подвздошных вен весьма ограничены. По данным Torkzad с соавт., между 23 и 37 неделями беременности с помощью УЗИ выявляется около 42% тромбозов тазовых вен, в то время как с помощью МРТ удалось диагностировать 98,5% [x]. Предпочтительны протоколы МРТ без применения гадолиния. В приведенной выше работе Cohen S.L. с соавт. 2020 г. по сравнительному анализу позиций 7 профессиональных сообществ по диагностике ТЭЛА у беременных (ASTHSOMANZ, ATSSTR, EANM, ESC, GTH, SOGC, RCOG) особого внимания заслуживает рекомендация авторов при клиническом подозрении на ВТЭО и отрицательных данных УЗИ использовать методы расширенной визуализации ТЭЛА [n].

Не рекомендуется рутинно использовать методы расширенной визуализации с лучевой нагрузкой для оценки состояния проксимального сегмента тромба во время беременности

Комментарий. В рекомендациях зарубежных профессиональных сообществ (компьютерная томография-ангиопульмонография, CT pulmonary angiography, CTPA) и сцинтиграфия легких (планарная сцинтиграфия легких, вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких, V/Q сцинтиграфия легких, V/Q-сканирование) методы расширенной визуализации предлагаются только для диагностики ТЭЛА. Состояние проксимального сегмента тромба у беременной в большинстве случаев не влияет на тактику лечения. Основные методы визуализации в диагностике ТГВ и тромбоза вен таза во время беременности - неинвазивные и неионизирующие, дуплексное сканирование вен и МРТ. Лучевые методы могут применяться в особых ситуациях (например, необходимость проведения тромболизиса при угрозе конечности, рассмотрение целесообразности постановки кава-фильтра при невозможности проведения антикоагулянтной терапии, необходимость диагностики (подозрение на тромбоз вен таза) при недоступности МРТ и т.п.).

При отрицательном результате дуплексного сканирования и сохранении симптомов возможного ТГВ рекомендуется повторение дуплексного сканирования вен нижних конечностей на 3 сутки.

Комментарий 1. При сохранении симптоматики целесообразно провести повторное дуплексное сканирование вен нижних конечностей также на 7 день от первого исследования. Thrombosis and Embolism during Pregnancy and the Puerperium: Acute Management (Green-top Guideline No. 37b).

Комментарий 2. Окончательно необходимость госпитализации для наблюдения в условиях стационара или возможность амбулаторного наблюдения за пациенткой определяет врач приемника?? Ответственный дежурный??

При отрицательном результате дуплексного сканирования, сохранении симптомов возможного ТГВ и возможности амбулаторного наблюдения (доступность проведения дуплексного сканирования вен нижних конечностей в динамике, предпочтение амбулаторного наблюдения пациенткой, доступность неотложной медицинской помощи) рекомендуется наблюдение и повторение дуплексного сканирования вен нижних конечностей на 3 сутки амбулаторно.

При выявлении любого ТГВ во время беременности и в послеродовом периоде рекомендуется начать терапию лечебными дозами НМГ по весу пациентки на момент наступления беременности и госпитализировать пациентку

Не рекомендуется использовать лабораторные показатели (коагулограмма, уровень Д-димеров) в оценке риска развития или диагностике ТГВ при беременности и в послеродовом периоде

Комментарий. Как указывалось, выше, описан случай подтверждения ТЭЛА у пациентки после двух отрицательных тестов на Д-димеры [n]. В 5 из 7 зарубежных профессиональных сообществ (ASTHSOMANZ, ATSSTR, EANM, RCOG и SOGC) не рекомендуется использовать определение D-димеров в комплексе диагностики ТЭЛА при беременности. Рекомендации GTH не учитывают степень риска ВТЭО и триместр, по ESC тестирование применимо только для беременных «невысокого» (nonhigh risk) риска ТЭЛА.

Рекомендуется выписка на амбулаторное лечение ТГВ во время беременности или в послеродовом периоде при следующих условиях:

3.8.2. Инвазивные вмешательства на фоне антикоагулянтной терапии

Использование антикоагулянтной терапии у пациентов, которым предстоит инвазивное вмешательство, представляет собой сложную задачу: с одной стороны, отмена АКТ временно увеличивает риск ВТЭО, с другой – любое хирургическое пособие увеличивает риск геморрагических осложнений. В случае развития последних потребуется отмена антикоагулянтной терапии на длительный срок, что повлечет за собой увеличение риска ВТЭО. Поэтому необходимо уравновесить эти два возможных события. Для этого необходимо оценить риск ВТЭО (таблица 20), риск геморрагических осложнений (таблица 2), определить время отмены АКТ, решить, использовать мост-терапию, или нет.

Таблица 20. Периоперационный риск ВТЭО

Риск ВТЭО	Показания для АКТ
Риск ВТЭО	Механические клапаны сердца	Фибрилляция предсердий	ВТЭО
Высокий риск	Протезирование митрального клапана Протезирование аортального клапана (шариковый, или дисковый) Недавний (в течении 6 месяцев) ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака	CHA₂DS₂-VAS_c – 7-9 баллов Недавний ишемический инсульт (3 месяца) или транзиторная ишемическая атака Ревматическая болезнь сердца	Недавнее ВТЭО (3 месяца) Тяжелые тромбофилии (мутация V Лейдена, дефицит протеина С, протеина S, антитромбина III, антифософлипидный синдром)
Средний риск	Двустворчатый аортальный клапан в сочетании с: фибрилляцией предсердий, перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака, гипертонической болезнью, сахарный диабет, ХСН, возраст старше 75 лет	CHA₂DS₂-VAS_c – 4-6 баллов	ВТЭО в течении 3-12 месяцев Нетяжелая тромбофилия Рецидив ВТЭО в анамнезе Онкология
Низкий риск	Двустворчатый аортальный клапан без фибрилляции предсердий и факторов риска для ишемического инсульта	CHA₂DS₂-VAS_c – 0-3 баллов	ВТЭО в анамнезе более 12 месяцев Нет других факторов риска ВТЭО

Таблица 21. риск геморрагических осложнений [188]

Минимальный риск кровотечения
Стоматология	Экстракция 1-3 зубов, парадонтальная хирургия, вскрытие абсцесса, имплантация
Офтальмология	Лечение катаракты или глаукомы
Эндоскопия	Эндоскопия без биопсии или резекции (пищевод, желудок, кишечник, трахея и бронхи)
Дерматология и хирургия	Удаление новообразований кожи и подкожной жировой клетчатки, вскрытие абсцесса подкожной жировой клетчатки.
Сердечно-сосудистая хирургия	Эндовенозные вмешательства на поверхностных венах, склерооблитерация поверхностных вен, минифлебэктомия
Низкий риск кровотечения (низкая частота кровотечений и/или с незначительными последствиями кровотечения)
Эндоскопия	Эндоскопия с биопсией (пищевод, желудок, кишечник, трахея и бронхи)
Урология	Биопсия простаты или мочевого пузыря
Рентгенэндоваскулярные диагностика и лечение	Некоронарная ангиография
Аритмология	Электрофизиологическое исследование или катетерная абляция, имплантация кардиостимулятора или имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора (кроме сложных анатомических условий, например, врожденный порок сердца).
Высокий риск кровотечения (частые кровотечения и/или большие клинически значимые кровотечения)
Эндоскопия	Сложная эндоскопия (например, полипэктомия, ретроградная холангиопанкреатография и так далее.)
Торакальная хирургия	Все вмешательсва
Абдоминальная хирургия	Все вмешательства
Ортопедия	Большая ортопедическая хирургия
Урология	Трансуретральная резекция простаты, экстракорпоральная ударно-волновая литотрипсия (ЭУВЛ)
Любая специальность	Биопсия внутренних органов (печени, почек, селезенки, поджелудочной железы, для верификации пристеночных образований легких и плевры), поясничная диагностическая пункция
Анестезиология и реанимация	Спинальная или эпидуральная анестезия;

Оценив риск ВТЭО и геморрагических осложнений следует принять решение о дальнейшей АКТ исходя из следующего: высокий риск геморрагических осложнений – отмена антикоагулянтной терапии, в случае высокого риска ВТЭО – рассмотреть возможность мост-терапии; в случае низкого риска геморрагических осложнений – возможно дальнейшее продолжение АКТ.

Рекомендуется не изменять режим приема антикоагулянтов у пациентов, которым планируется хирургическое вмешательство с низким риском геморрагических осложнений

УДД 2 УУР B

Комментарий: стоматологическая хирургия обычно сопровождается незначительным риском кровотечения и возможностью адекватного местного гемостаза[352]. Однако рекомендации часто основаны на невысоком качестве доказательств фармакологических протоколов и исследований [2]. Удаление зубов обычно безопасно в амбулаторных условиях без прерывания антикоагуляции или прерывание путем однократного пропуска очередной дозы ПОАК. благодаря возможности обеспечить надежный местный гемостаз [5][8][402][7]. Перипроцедурный гемостаз обеспечивается применением окисленной целлюлозы или рассасывающейся желатиновой губки, хирургического шва, жидкости для полоскания рта транексамовой кислотой или компрессионной марли, пропитанной транексамовой кислотой.

3.8.2.1.Мост-терапия

Мост-терапия подразумевает использование антикоагулянта с коротким периодом полувыведения, во время отмены основного лекарственного препарата с длительным периодом полувыведения.

При приеме пациентом ПОАК проведение мост-терапии для выполнения планового хирургического вмешательства не рекомендуется. Рекомендуется отмена ПОАК на время операции/инвазивной процедуры

УДД 2 УУР В

Комментарий: снижение антикоагулянтного эффекта ПОАК предсказуемо, что позволяет спланировать кратковременное прекращение терапии ПОАК перед операцией. Вместе с тем доказано, что, смешивание двух антикоагулянтов повышает риск кровотечения[62]. Как продемонстрировано в исследовании BRIDGE для АВК, временный переход на НФГ или НМГ существенно повышал риск большого кровотечения, но не уменьшал риск сердечно-сосудистых осложнений. [104].

Рекомендуется применение мост-терапии в предоперационном и послеоперационном периодах у пациентов с высоким риском ВТЭО [177, 380, 679].

УДД 2 УУР А

У пациентов с анамнезом ВТЭО больше 3 месяцев до вмешательства рекомендуется рассмотреть возможность проведение только послеоперационной мост-терапии [650].

УДД 3 УУР В

Рекомендуется в качестве мост-терапии использовать низкомолекулярные гепарины [306, 592, 644].

УДД 2 УУР А

Комментарий: терапевтическую дозу НМГ следует использовать у пациентов с фибрилляцией предсердий, механическими клапанами сердца, ВТЭО в анамнезе в течении предшествующего месяца. Промежуточные дозы применяют в этих же случаях, но у пациентов с высоким риском геморрагических осложнений. Профилактические дозы применяют у пациентов с ВТЭО в анамнезе от 3 до 12 месяцев [304, 680, 744].

У пациентов с нарушением функции почек рекомендуется в качестве мост-терапии использовать нефракционированный гепарин [343].

УДД 2 УУР А

Рекомендуется мост-терапия НМГ за 24 часа до планируемого инвазивного вмешательства [57, 176, 178, 274].

УДД 3 УУР А

При использовании в качестве мост-терапии НФГ рекомендуется прекращение его введения при внутривенной инфузии за 5 часов до процедуры, при подкожном введении за 12 часов [178, 273, 491].

УДД 3 УУР В

Решение о возобновлении мост-терапии после инвазивного вмешательства рекомендуется принимать, основываясь на клинической оценке гемостаза, количества отделяемого и его характера по дренажам, уровне гемоглобина [675].

УДД 2 УУР В

У пациентов с высоким периоперационным риском геморрагических осложнений рекомендуется возобновлять мост-терапию терапевтическими дозами НМГ или НФГ не ранее чем через 48-72 часа [178].

УДД 4 УУР В

У пациентов с низким периоперационным риском геморрагических осложнений рекомендуется возобновлять мост-терапию терапевтическими дозами НМГ или НФГ не ранее чем через 24 часа [185].

УДД 3 УУР В

Не рекомендуется использовать мост-терапию у пациентов с низким периоперационным риском ВТЭО [83, 679].

УДД 2 УУР А

Рекомендуется применение мост-терапии у пациентов с высоким периоперационным риском ВТЭО [177, 380, 679].

УДД 2 УУР А

Комментарий: к этой категории относятся пациенты с протезированием митрального клапана, аортального при помощи дисковых или шариковых протезов, перенесшие ишемический инсульт в течении 3 месяцев, с высокими рисками развития ишемических осложнений по шкале CHA₂DS₂-VAS_c, ВТЭО в предшествующие 3 месяца, у пациентов, перенесших стентирование коронарных артерий в ближайшем периоде, рецидив ВТЭО в анамнезе.

3.8.2.2. Инвазивные вмешательства на фоне ПОАК

При низком/среднем риске геморрагических осложнений рекомендуется отмена ПОАК за 24 часа до вмешательства и возобновление приема возможно через 24 часа после манипуляции [629].

УДД 3 УУР А

При высоком риске геморрагических осложнений рекомендуется отмена приема ПОАК за 48 часов до выполнения планового инвазивного вмешательства. Возобновление приема рекомендуется начать через 48 часов после выполнения вмешательства [629].

УДД 3 УУР А

У пациентов с клиренсом креатинина ниже 30-50 мл/минуту рекомендуется отмена дабигатрана за 48 часов при низком риске геморрагических осложнений, и за 72 часа при высоком. При использовании ингибиторов Ха фактора нет необходимости ориентироваться на скорость клубочковой фильтрации [629].

УДД 3 УУР А

3.8.2.3. Инвазивные вмешательства на фоне варфарина

Рекомендуется отмена варфарина за пять дней до планируемого вмешательства и контроль МНО за 1 день до манипуляции [354, 387, 738].

УДД 3 УУР В

Комментарий: выполнение вмешательства возможно если МНО за день до оперативного вмешательства 1,4 или ниже [354, 738]. Возможно более продолжительное время для нормализации МНО у пациентов пожилого возраста, с высоким терапевтическим окном варфарина (МНО 2,5-3,5) [387]

Возобновление приема варфарина после манипуляции рекомендуется через 24 часа [354].

УДД 5 УУР С

Комментарий: после выполнения манипуляции следует использовать ту же дозу варфарина, что и до вмешательства. Обычно период достижения целевых показаний МНО составляет 5-6 дней, поэтому в этот период необходимо использовать НФГ или НМГ в качестве мост-терапии.

3.8.2.4. Экстренные или срочные вмешательства

При использовании варфарина в случае экстренного инвазивного вмешательства рекомендуется применение свежезамороженной плазмы [395, 536, 602].

УДД 3 УУР В

В случае экстренного инвазивного вмешательства рекомендуется введение 4 компонентного концентрата протромбинового комплекса у пациентов принимающих варфарин [602].

УДД 3 УРР В

Комментарий: 3-х компонентные концентратны протромбинового комплекса могут потребовать дополнительной инфузии СЗП, в то время как основным осложнением 4-х компонентного КПК являются тромбозы. Поэтому применение последнего должно быть максимально оправдано.

В случае экстренного оперативного вмешательства у пациентов, принимающих прямые оральные антикоагулянты рекомендуется рассмотреть возможность применения специфических антидотов [536].

УДД 4 УРР С

Комментарий: для дабигатрана этексилата специфическим антидотом является идаруцизумаб, который представляет собой фрагмент моноклонального антитела, связывающего дабигатрана этексилат. Данный препарат зарегистрирован в России. Для подавления антикоагулянтного эффекта прямых ингибиторов Ха фактора применяется аднексанет альфа. Учитывая его воздействие на Ха фактор этот препарат нивелирует антикоагулянтное действие НМГ и фондапаринукса натрия. В настоящее время аднексанет альфа одобрен для использования в США.

В случае экстренного оперативного вмешательства у пациентов, принимающих прямые оральные антикоагулянты рекомендуется рассмотреть возможность применения неспецифических антидотов, таких как различные варианты концентратов протромбинового комплекса [325, 526, 738].

УДД 2 УУР С

3.8.3. Нейроаксиальная анестезия у пациентов, получающих АКТ

Нейроаксиальную анестезию использует в качестве интраоперационного обезболивания, для купирования болевого синдрома в послеоперационном периоде, в послеродовом периоде, либо для лечения хронической боли. Пациенты, получающие АКТ, подвержены повышенному риску геморрагических осложнений нейроаксиальной анестезии, в первую очередь эпидуральной гематомы позвоночника [82, 458].

Не рекомендуется выполнять нейроаксиальную анестезию у пациентов, получающих несколько антитромботических препаратов [283]

УУД 1 УРР А

У пациентов, получающих НФГ внутривенно, рекомендуется прекращение инфузии за 4-6 часов до применения нейроаксиальной анестезии и определение АЧТВ [703]

УДД 1 УРР В

Возобновление внутривенной инфузии НФГ рекомендовано не ранее, чем через 2 часа после выполнения нейроаксиальной анестезии [409] .

УДД 2 УРР В

Комментарий: при нейроаксиальной анестезии, выполненной травматично, возобновление инфузии НФГ необходимо отложить на 24 часа [128].

У пациентов, получающих НФГ подкожно, нейроаксиальную анестезию рекомендовано выполнять не ранее, чем через 6 часов после последней инъекции НФГ [156, 500].

УДД 3 УРР В

Возобновлять подкожное введение НФГ рекомендуется не ранее, чем через 2 часа после выполнения нейроаксиальной анестезии [156, 500].

УДД 3 УРР В

У пациентов, получающих НМГ в профилактических дозировках, нейроаксиальную анестезию рекомендовано выполнять не ранее, чем через 12 часов после последней инъекции НМГ [479, 676, 731].

УДД 2 УРР В

У пациентов, получающих НМГ в лечебных дозировках, нейроаксиальную анестезию рекомендовано выполнять через 24 часа после последнего введения НМГ [479, 676, 731].

УДД 2 УРР В

Возобновлять подкожное введение НМГ рекомендовано не ранее чем 4 часа после выполнения нейроаксиальной анестезии [283, 479, 687].

УДД 3 УРР В

Комментарий: в случае травматичного выполнения пункции межоболочечных пространств спинного мозга следует воздержаться от возобновления введения НМГ на 12 часов [687].

При использовании фондапаринукса нейроаксиальную анестезию рекомендовано выполнять не ранее, чем через 5 периодов полувыведения препарата, или через 4 дня после последней его инъекции [643].

УДД 2 УРР А

Возобновлять введение фондапаринукса натрия после выполнения нейроаксиальной анестезии рекомендуется не ранее чем через 6 часов после манипуляции, в случае травматичного выполнения – не ранее чем через 24 часа [643].

УДД 2 УРР А

Выполнение нейроаксиальной анестезии у пациентов, принимающих ПОАК, рекомендовано не ранее чем через 5 периодов полувыведения антикоагулянта [245, 279].

УДД 5 УРР С

Комментарий: ривароксабан имеет период полувыведения от 5 до 9 часов, апиксабан – в среднем 12 часов, дабигатрана этексилат от 12 до 17 часов. Основываясь на этих данных, безопасная пункция межоболочечных пространств спинного мозга возможна через 3-5 дней после последнего приема того или иного антикоагулянта. Необходимо оценивать скорость клубочковой фильтрации, в случае снижения ее ниже 30 мл/мин – рассматривать иные методы анестезии [282]. В ситуациях, когда у пациента высокий риск рецидива ВТЭО рекомендуется рассмотреть переход на НМГ, которые можно отменить за более короткий срок до выполнения пункции.

Возобновлять прием ПОАК рекомендуется не ранее, чем через 24 часа после выполнения нейроаксиальной анестезии [79, 400].

УДД 5 УРР С

Рекомендуется прекратить прием АВК за 5 дней до планируемой нейроаксиальной анестезии, выполнение которой будет возможно при нормальных показателях МНО[478].

УДД 5 УРР С

Возобновлять прием АВК рекомендуется не ранее, чем через 24 часа после выполнения нейроаксиальной анестезии [478].

УДД 5 УРР С

Таблица 22. Временные интервалы для выполнения нейроаксиальной анестезии у пациентов, получающих АКТ

Антикоагулянт	Время от последнего приема препарата до выполнения пункции	Время от выполнения пункции до возобновления приема препарата
Варфарин	5 дней	24 часа
НФГ в/в	4-6 часов	2 часа
НФГ п/к профилактические дозы	6 часов	2 часа
НФГ п/к, терапевтические дозы	12 часов	2 часа
НМГ, профилактические дозы	12 часов	4 часа
НМГ, терапевтические дозы	24 часа	4 часа
Фондапаринукс натрия	4 дня	6 часов, в случае травматичного выполнения манипуляции – 24 часа
Ривароксабан	3 дня	6 часов
Апиксабан	3 дня	6 часов
Дабигатрана этексилат	5 дней	6 часов

3.8.4. КОК и МГТ на фоне антикоагулянтной терапии

3.8.5. Тромбоз глубоких вен во время беременности и в послеродовом периоде

3.8.6. Тактика лечения онкологических пациентов с ТГВ/ТЭЛА

У пациента с установленным онкологическим диагнозом и наличием ТГВ/ТЭЛА рекомендуется АКТ, до тех пор, пока онкологический процесс не будет излечен, с последующей оценкой баланса риска и пользы продления антикоагуляции [544].

УДД 2 УУР А

Комментарий: частота повторных ВТЭО у пациентов со злокачественными новообразованиями в течение 1-го года лечения достигает 20,7% по сравнению с пациентами без онкологических заболеваний, частота больших кровотечений - 12,4% и 4,9%, соответственно [544].

В качестве начальной и основной терапии у пациентов с онкологическими заболеваниями и ТГВ/ТЭЛА рекомендуется использовать НМГ [364].

УДД 1 УУР А

Комментарий: преимущества НМГ над АВК с позиций более высокой эффективности и меньшей частотой геморрагических событий на примере далтепарина доказаны [364].

При проведении антикоагулянтной терапии у пациентов с онкологическим заболеванием и ТГВ/ТЭЛА рекомендуется использовать апиксабан и ривароксабан в дозировках согласно инструкциям [34, 745].

Комментарий: на сегодняшний день несколько сравнительных исследований эффективности и безопасности приема ПОАК по сравнению с НМГ продемонстрировали сопоставимые результаты в отношении рецидива ВТЭО и геморрагических осложнений. Некоторые исследователи предлагают использовать ПОАК у пациентов с локализацией онкопроцесса не в ЖКТ и мочевыделительной системе [327]. Национальная сеть онкологических центров (США) рекомендует рассматривать преимущественно апиксабан у пациентов со злокачественными новоборазованиями желудочно-кишечного тракта.

УДД 2 УУР А

При проведении АКТ у пациентов с онкологическим заболеванием и ТГВ/ТЭЛА в рекомендуется использовать дабигатрана этексилат в дозировке согласно инструкции [609, 612].

УДД 2 УУР С

Комментарий: отсутствуют данные по применению дабигатрана для лечения и профилактики ТГВ/ТЭЛА у пациентов с онкологическим заболеванием в отдельно спланированном исследовании.

У пациентов с онкологическим заболеванием вне желудочнокишечного тракта и мочеполовой системы рекомендуется рассмотреть ПОАК для начальной и продленной терапии [33, 364, 437].

УДД 2 УУР А

При продленной терапии ТГВ/ТЭЛА у пациентов с активным онкологическим заболеванием с локализацией в желудочнокишечном тракте и мочеполовой системе переход с НМГ на П ОАК рекомендуется после 3-6 месяцев лечения НМГ [327].

УДД 1 УУР С

3.8.7. Тромбоз глубоких вен у отдельных групп пациентов

3.8.7.1. Лечение ТГВ у пациентов с травмой

Всем больным травматологического профиля при верифицированном ТГВ рекомендуется АКТ терапевтическими дозами НФГ, НМГ, фондапаринукса натрия, ПОАК и АВК, при отсутствии противопоказаний [32, 232, 350, 741]

УДД 1 УУР А

Пациентам с тромбофлебитом поверхностных вен рекомендуется проводить динамическую оценку клинических и ультразвуковых данных не реже 1 раза в 5-7 дней с целью исключения прогрессирования тромботического процесса [147, 159, 160].

УДД 2 УУР В

Лечение травматологических больных с ТГВ, которым предполагается хирургическое, эндоваскулярное вмешательство или тромболизис, а также которые находятся на ИВЛ, рекомендуется начинать с парентерального введения антикоагулянтов (НФГ, НМГ, фондапаринукс) [345, 374].

УДД 2 УУР А

АКТ у больных с травмой, находящихся в стабильном состоянии, и которым не планируют выполнение оперативного вмешательства или тромболизиса, рекомендуется проводить с использованием ПОАК [345, 351, 374].

УДД 1 УУР А

При выявлении в стационаре неэмболоопасной формы ТГВ у больного с повреждениями или заболеваниями и не нуждающегося по этому поводу в экстренном или срочном оперативном вмешательстве, рекомендуется проведение АКТ парентеральными препаратами (лечебные дозы НМГ предпочтительны) и динамический ультразвуковой контроль за состоянием тромба и венозного русла. После стабилизации тромботического процесса, подтверждённого данными УЗАС, и стихания острых клинических проявлений тромбоза (через 3-5 суток) возможно выполнение оперативного вмешательства на ОДА [635].

УДД 3 УУР В

При выявлении в стационаре эмболоопасного тромба у больного с повреждениями или заболеваниями ОДА, и не нуждающегося по этому поводу в экстренном или срочном оперативном вмешательстве, рекомендуется имплантация съёмной модели кава-фильтра, после чего возможно оперативное вмешательство на ОДА в сроки, определяемые травматологом-ортопедом. Тактика АКТ аналогична таковой при неэмболоопасном ТГВ [510, 626].

УДД 3 УУР В

При выявлении в стационаре тромбоза илиокавального сегмента у больного с повреждениями или заболеваниями ОДА и нуждающегося по этому поводу в экстренном или срочном оперативном вмешательстве любой формы, из-за высокой вероятности прогрессирования тромботического процесса рекомендуется имплантация съёмной модели кава-фильтра с последующим выполнением предполагаемого оперативного вмешательства на ОДА [510, 626].

УДД 3 УУР В

При выявлении в стационаре эмболоопасного тромба бедренно-подколенного сегмента у больного с повреждениями или заболеваниями ОДА и нуждающегося по этому поводу в экстренном или срочном оперативном вмешательстве, рекомендуется имплантация съёмной модели кава-фильтра с последующим выполнением предполагаемого оперативного вмешательства на ОДА. [510, 626].

УДД 3 УУР В

При выявлении в стационаре эмболоопасного тромба бедренно-подколенного сегмента у больного с повреждениями или заболеваниями ОДА и нуждающегося по этому поводу в экстренном или срочном оперативном вмешательстве, при невозможности имплантации съёмной модели кава-фильтра рекомендуется рассмотреть возможность перевязки (или пликация) поверхностной бедренной вены рассасывающейся лигатурой, с последующим выполнением предполагаемого оперативного вмешательства на ОДА. [510, 626].

УДД 3 УУР В

При выявлении в стационаре изолированного ТГВ голени у пациента, нуждающегося в выполнении экстренного или срочного оперативного вмешательства на ОДА, рекомендуется проведение необходимого вмешательства и назначение АКТ в послеоперационном периоде на фоне динамического ультразвукового контроля состояния тромба и венозного русла. [510, 626]

УДД 3 УУР В

3.8.7.2. Тактика лечения ТГВ у пациентов неврологического профиля

Венозный тромбоз у пациентов неврологического профиля, как правило формируется в глубоких венах голени в ранние сроки основного заболевания и практически во всех случаях не сопровождается типичными клиническими проявлениями, а выявляется только при проведении УЗАС. Преимущественно ТГВ возникает на стороне двигательных нарушений, локализуясь, наиболее часто, в камбаловидных венах. Иногда первым признаком ТГВ является ТЭЛА. АКТ увеличивает риск геморрагической трансформации у пациентов с ишемическим поражением и увеличивает объем интракраниальной гематомы. Поэтому назначение терапевтических доз антикоагулянтов следует отложить на 10-14 дней. В начальном периоде следует использовать профилактические дозы

С целью выявления бессимптомного ТГВ у пациентов неврологического профиля рекомендуется определения уровня Д-димера на 4 сутки госпитализации и при выявлении его повышенных значений, рекомендуется выполнение УЗАС [679]

УДД 4 УУР В

Пациентам с ОНМК и ТГВ рекомендуется рассмотреть возможность применения прерывистой пневмокомпресии. В случае отсутствия этой возможности – использовать эластичную компрессию [138].

УДД 3 УУР В

Пациентам с ОНМК по ишемическому типу лечение ТГВ рекомендуется начинать с профилактических доз антикоагулянтов [358].

УДД 2 УУР В

Пациентам с внутримозговой гематомой лечение ТГВ рекомендуется начинать с профилактических доз НФГ. АКТ рекомендуется начинать со второго дня госпитализации при условии стабильного состояния пациента. На 10-14 день возможно рассмотреть вопрос о переводе пациента на прием ПОАК [358]

УДД 2 УУР В

Пациентам с субарахноидальным кровоизлиянием лечение ТГВ рекомендуется начинать с профилактических доз НФГ. АКТ рекомендуется начинать со второго дня госпитализации при условии стабильного состояния пациента [358]

УДД 2 УУР В

3.8.7.3. Тактика лечения ТГВ у пациентов с почечной недостаточностью

Почечная недостаточность – является серьезной проблемой современного здравоохранения.

Пациентам с 1-3 стадией ХБП при лечении ТГВ рекомендуется отдавать предпочтение ПОАК [31, 32, 301, 611].

УДД 2 УУР А

Комментарий: результаты современных исследований, продемонстрировали схожую эффективность и безопасность использования ПОАК у пациентов с начальными стадиями ХБП. Следует избегать назначения дабигатрана этексилата при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин, апиксабана и ривароксабана - менее 15 мл/мин.

Пациентам с 4-5 стадией ХБП при лечении ТГВ рекомендуется отдавать предпочтение НФГ с последующим назначением АВК [62, 289].

УДД 3 УУР В

Комментарий: НФГ обладает коротким периодом полувыведения, терапию им легко контролировать, а АВК возможно использовать у пациентов с любой степенью тяжести ХБП

При назначении НМГ или фондапаринукса у пациентов с 3-4 стадией ХБП рекомендуется использовать промежуточные их дозы с постоянным мониторированием уровня анти Ха-фактора [110, 747].

УДД 3 УУР В

3.8.7.4. Тактика лечения ТГВ у пациентов с ожирением

Лечение ТГВ у пациентов с избыточной массой тела представляет собой непростую задачу. В первую очередь это связано с тем, что парентеральные антикоагулянты подбирают по массе тела и у них есть максимально допустимая суточная доза. В настоящее время проведено несколько РКИ, которые продемонстрировали эффективность и безопасность ПОАК у пациентов с ожирением.

У пациентов с ожирением рекомендуется использовать ПОАК в стандартных дозировках [436]

УДД 2 УУР А

При использовании эноксапарина натрия рекомендуется применять дозу 1 мг/кг массы тела [436].

УДД 2 УУР А

При использовании фондапаринукса рекомендуется применять дозу 10 мг один раз в день[436]

УДД 2 УУР А

Для профилактики ВТЭО у пациентов, которым предстоит бариатрическая операция, рекомендуется использовать НМГ в профилактических дозировках[436]

УДД 2 УУР А

Комментарий: при использовании эноксапарина натрия у пациентов с ИМТ меньше 40 кг/м²следует использовать 40 мг один раз в день, при более высоком ИМТ нужно увеличить кратность инъекций до 2 раз в сутки, а в случае применения далтепарина натрия – 5000 ЕД дважды в день

Для профилактики ВТЭО у пациентов с ожирением, которым предстоит небариатрическая операция, рекомендуется использовать эноскапарин натрия в дозе 0,5 мг/кг один или два раза в сутки[436]

УДД 2 УУР А

3.8.7.5. Тактика лечения ТГВ у пациентов с тромбофилиями

У пациентов с тромбофилиями при лечении ТГВ рекомендуется назначать терапевтические дозы антикоагулянтов с периодической оценкой пользы/риска [691].

УДД 2 УУР А

У пациентов с наследственными тромбофилиями рекомендуется рассмотреть возможность применения ПОАК [87, 115]

УДД 3 УУР В

У пациентов с АФС и ТГВ рекомендуется применение НФГ гепарина с последующим переводом на АВК [140, 250]

УДД 2 УУР А

У пациентов с АФС с тройной позитивностью аФЛ не рекомендуется использование ПОАК [140, 250]

УДД 2 УУР А

У пациентов с АФС рекомендуется длительная АКТ [246, 623].

УДД 2 УУР В

У пациентов с выявленным АФС и рецидивирующим течением ВТЭО на фоне АКТ варфарином при показателях МНО 2-3 рекомендуется увеличение дозы препарата до целевых показателей 3-4 или переход на НМГ [693]

УДД 4 УУР С

3.9. Тромбоз глубоких вен верхних конечностей

3.9.1. Эпидемиология

Тромбозы глубоких вен верхних конечностей (ТГВ ВК) составляют 10-11% от всех острых венозных тромбозов, и встречаются с частотой 4-10 случаев на 100000 населения [290, 318]

ТГВ ВК осложняются ТЭЛА в 6-15% случаев, и ассоциируются с развитием посттромботической болезни верхних конечностей у 25-77% пациентов [246, 304, 530]

Следует различать первичные и вторичные ТГВ ВК. На долю первичных приходится 33% всех ТГВ ВК, к ним относят идиопатические тромбозы, когда провоцирующий фактор выявить не удается и синдром Педжета-Шреттера. Впервые эпоним – синдром Педжета-Шреттера был предложен в 1948 году Hughes E.S., который опубликовал обзор 320 случаев ТГВ ВК [292]. Синдром Педжета-Шреттера или тромбоз усилия развивается в следствии интенсивной физической нагрузки мускулатуры верхнего плечевого пояса у пациентов с наличием синдрома верхней апертуры грудной клетки (СВАГК). Другое название СВАГК – синдром выхода из грудной клетки.

СВАГК - группа клинических синдромов, вызванная врожденной или приобретенной компрессией плечевого сплетения или подключичных сосудов, вследствие их прохождения через верхнюю апертуру грудной клетки. Частота новых случаев СВАГК варьируется от 3 до 80 на 1000 новых случав в год, заболевание встречается чаще у взрослых пациентов в возрасте от 25 до 50 лет, женщины болеют в 3 раза чаще, чем мужчины [229, 605]. На долю венозной формы СВАГК приходится только 4%. Чаще, в 95% развивается нейрогенная форма СВАГК, реже в 1% - артериальный СВАГК. Наличие СВАГК опасно не только развитием синдрома Педжета-Шреттера, но и лежит в основе развития синдрома МакКлири.

Синдром МакКлири - перемежающаяся обструкция подключичной вены при отсутствии венозного тромбоза клинически проявляется периодически возникающим отеком и нарушением окраски кожного покрова верхней конечности. Именно McCleery R.S. в 1951 г. детально описал синдром и предположил, что его основой является компрессия подключичной вены подключичной связкой и передней лестничной мышцей.

Различают следующие причины компрессии подключичной вены: сочленение ключицы и первого ребра, добавочное шейное ребро, гипертрофированная передняя лестничная мышца, удлиненный поперечный отросток 7 шейного позвонка, гипертрофированная подключичная мышца.

На долю вторичных ТГВ ВК приходится 67% всех ТГВ ВК. Вторичный ТГВ ВК чаще связан с наличием внутривенного катетера, но выделяют и другие его причины: наличие искусственного водителя ритма, онкология, иммобилизация, операции на верхних конечностях.

Согласно мета-анализу, опубликованному в 2019 г., частота развития ПТБ была выше у пациентов с неспровоцированным ТГВ ВК, чем у вторичных, тогда как рецидивы отмечали чаще у пациентов с вторичным ТГВ ВК [697].

3.9.2. Критерии диагноза

Наиболее частыми признаками ТГВ ВК служат набухание подкожных вен (усиленный венозный рисунок) как на верхней конечности, так и на передней поверхности грудной клетки (100%), отек верхней конечности (93%), цианоз (77%), боль, усиливающаяся при физической нагрузке (66%). Иногда симптоматическая ТЭЛА может быть первым признаком ТГВ ВК. Клиническая оценка имеет низкую специфичность (30–64%), и диагноз должен быть подтвержден дополнительным диагностическим исследованием [252].

3.9.2.1. Лабораторная диагностика

Определение уровня Д-димера рекомендуется только для исключения тромбоза у амбулаторных пациентов при подозрении на ТГВ ВК [387, 610].

УДД 3 УУР А

Комментарий: определение уровня Д-димера в алгоритме диагностики ТГВ ВК имеет ряд существенных ограничений. Во-первых, до настоящего времени место Д-димера в диагностике ТГВ ВК достаточно не изучено. Во-вторых, наличие у пациентов с ТГВ ВК сопутствующих заболеваний, связанных с повышением уровня Д-димера, затрудняет трактовку полученного результата [387]. В исследование Sartori M. вошло 239 пациентов, у которых врачами первичного звена был заподозрен ТГВ ВК. Всем пациентам выполнили определение уровня Д-димера (пороговое значение: ≤500 нг / мл) и УЗАС. При первичном УЗАС ТГВ ВК был обнаружен у 24 (10%) пациентов. Чувствительность и специфичность Д-димера для ТГВ составили 92% (95% ДИ: 73-99%) и 60% (95% ДИ: 52-67%) соответственно, с отрицательной прогностической ценностью 98% (95% ДИ: 93-100%) [610]. Таким образом, при ТГВ ВК определение уровня Д-димера представляет интерес только для исключения тромбоза у амбулаторных пациентов при подозрении на ТГВ ВК.

3.9.2.2. Инструментальная диагностика

Пациентам с подозрением на ТГВ ВК в качестве первичной инструментальной диагностики рекомендуется ультразвуковое исследование [267, 382].

УДД 3 УУР А

При недостаточной информативности УЗАС, а также для выявления и уточнения источника компрессии вены, пациенту рекомендуется выполнение флебографии или компьютерной томографии [544].

УДД 3 УУР А

Для выявления экстравазального сдавления, как причины тромбоза, рекомендуется использование при ультразвуковом исследовании функциональных проб в виде провокационных маневров с максимальным отведением и ротацией руки кнаружи [642]

УДД 5 УУР B

3.9.3. Тактика лечения

Задачи лечения ТГВ ВК: предотвращение прогрессирования тромбоза и легочной эмболии, развития посттромботической болезни, профилактика рецидива тромбоза. В настоящее время подходы к лечению ТГВ ВК неоднозначны, одни рекомендации настаивают на терапии антикоагулянтами [355], другие предлагают активную хирургическую тактику с обязательным назначением после операции АКТ. Так, согласно рекомендациям Американского Венозного Форума 2017 г., первым этапом в лечении подмышечно-подключичного венозного тромбоза у пациентов с синдромом верхней грудной апертуры должен быть тромболизис с последующим декомпрессионным хирургическим вмешательством [246].

3.9.3.1. Антикоагулянтная терапия

Пациентам с первичным тромбозом глубоких вен верхних конечностей рекомендуется антикоагулянтная терапия в течение трех месяцев [289, 471, 544, 610]

УДД 3 УУР А

Комментарий. Все пациенты с ТГВ ВК должны получать АКТ. Схемы применения, дозировки лекарственных препаратов аналогичны таковым при ТГВ в системе НПВ.

У пациентов с ТГВ ВК, которым выполняется тромболизис, рекомендуется такая же интенсивность и длительность АКТ, что и пациентам с ТГВ ВК, которым тромболизис не проводился [246]

УДД 5 УУР В

3.9.3.2. Ранняя дезобструкция (удаление тромбов)

Для лечения первичного подмышечно-подключичного венозного тромбоза у пациентов с синдромом верхней грудной апертуры рекомендуется рассмотреть возможность выполнения тромболизиса с последующей декомпрессией верхней грудной апертуры [246, 266, 338, 428, 469, 678].

УДД 2 УУР В

Комментарий. Выполнение тромболизиса в острой фазе ТГВ ВК эффективно для удаления тромба и ведет к быстрому купированию симптомов. Проведение системного тромболизиса не показано. Оптимальной стратегией удаления тромба является выполнение КТЛ.

Оптимальным сроком для КТЛ являются первые 14 дней после развития ТГВ ВК. Организованный тромб старше двух недель менее подвержен тромболизису [246, 252, 428].

УДД 3 УУР В

3.9.3.3. Хирургическая коррекция синдрома грудного выхода

Активная тактика с выполнением резекции первого ребра после успешного тромболизиса значительно улучшает исходы: полное разрешение симптомов наблюдают в 95%, восстановление проходимости вены при УЗАС в 94% случаев [428].

Пациентам с ТГВ ВК, перенесших раннюю дезобструкцию, рекомендуется рассмотреть возможность выполнения резекции первого ребра, если есть доказательства синдрома венозного выхода из грудной клетки [338, 428]

УДД 2 УУР В

Для резекции первого ребра рекомендуется подключичный доступ [449]

УДД 5 УУР В

Комментарий. Существует несколько хирургических доступов для резекции первого ребра: подмышечный, подключичный и надключичный. Подмышечный доступ обеспечивает хорошую визуализацию реберно-ключичного пространства в месте компрессии и обеспечивает хороший косметический результат. Однако, показания к данному доступу могут быть ограничены необходимостью обширного объема венозной реконструкции и риском повреждения длинного грудного нерва. Применение подключичного доступа обеспечивает превосходную визуализацию первого ребра и вены для выполнения реконструкции [449]. Его дополнительные преимущества - минимальное воздействие на плечевое сплетение, диафрагмальный нерв и подключичную артерию, которые не вовлекаются в синдром верхней грудной апертуры, и возможность придания пациенту положения лежа на спине для выполнения флебографии.

Стентирование подключичной вены после хирургической декомпрессии при синдроме верхней грудной апертуры рекомендуется при значительных рефрактерных поражениях, но доказательств относительно долгосрочной безопасности этой методики недостаточно [246].

УДД 5 УУР С

Не рекомендуется рассматривать стентирование подключичной вены при синдроме верхней грудной апертуры в качестве альтернативы открытой декомпрессии [246].

УДД 5 УУР В

Комментарий. В настоящее время нет единого мнения о необходимости эндоваскулярного вмешательства (баллонная ангиопластика и стентирование) после выполнения костной декомпрессии. При принятии решения целесообразно ориентироваться на сохранение симптомов обструкции вен после декомпрессии.

3.10. Катетер-ассоциированный тромбоз глубоких вен

Повреждение сосудистой стенки во время введения катетера, гиперкоагуляция в ответ на повреждение стенки вены, замедление тока крови, наличие катетера в вене могут привести к катетер-ассоциированному тромбозу. Частота симптоматических форм катетер-ассоциированного тромбоза крайне мала и составляет 1-5%.

Факторами риска являются: место пункции и установки центрального венозного катетера, его тип, ВТЭО в анамнезе. Наиболее частой локализацией катетер-ассоциированного тромбоза является бедренная вена [590].

Пациентам с катетер-ассоциированным тромбозом рекомендуется АКТ низкомолекулярным гепарином или с последующим переводом на АВК в течение как минимум трех месяцев [75, 217, 355].

УДД 4 УУР В

При ТГВ ВК, связанном с ЦВК, не рекомендуется удалять катетер если в нем есть необходимость, при условии, что он функционирует. АКТ продолжают до удаления ЦВК [564].

УДД 4 УУР В

У пациентов с тромбозом, связанным с катетером, рекомендуется рассмотреть его удаление в следующих ситуациях: когда в нем нет необходимости; он не работает; антикоагулянты противопоказаны; симптомы не исчезают при назначении АКТ; тромбоз опасен для конечностей или жизни [384].

УДД 4 УУР В

АКТ рекомендовано проводить минимум 3 месяца после удаления устройства центрального венозного доступа [355].

УДД 5 УУР В

3.11. Эластичная компрессия

При ТГВ рекомендуется начать использовать компрессионную терапию с давлением 30-40 мм рт.ст. в первые 24 часа от момента заболевания для уменьшения боли и отека, ускорения реканализации вен [51, 94, 324, 518, 585].

УДД 2 УУР А

Комментарий. Применение компрессионного трикотажа в первые сутки после развития ТГВ позволяет уменьшить болевые ощущения и отечность [95].

При ТГВ рекомендуется раннее назначение компрессионного трикотажа, что в совокупности с АКТ позволяет уменьшить риск прогрессирования тромбоза [59, 95].

УДД 2 УУР А

Рекомендуется применение эластичной компрессии как можно раньше после подтверждения диагноза ТГВ с целью профилактики ПТБ [104, 549, 552, 560, 696].

УДД 1 УУР А

Комментарий. Компрессионная терапия может значительно снизить частоту ПТБ легкой и средней степени тяжести.

При проксимальном ТГВ использование компрессионного трикотажа ниже колена рекомендуется с целью снижения риска развития ПТБ [61, 103, 318, 542, 553].

УДД 2 УУР А

Имеющиеся литературные данные поддерживают компрессионную терапию для профилактики ПТБ в клинической практике, по крайней мере, у пациентов с симптомами[696] .

При проксимальном ТГВ рекомендуется постоянное использование компрессионного трикотажа от 6 до 12 месяцев при отсутствии симптомов ПТБ, отраженных в шкале Villalta [60, 125, 466].

УДД 2 УУР А

Не рекомендуется использовать компрессионную терапию как единственную меру профилактики рецидива венозного тромбоза [696].

УДД 2 УУР А

4. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации

Порядок разработки и реализации индивидуальной программы реабилитации и абилитации инвалида утвержден и осуществляется согласно Приказа Министерства труда и социальной защиты РФ от 13.06.2017 г. №486н. Объем и спектр реабилитационных мероприятий при установленном ТГВ, должен быть строго регламентирован, учитывая высокие риски ТЭЛА, формирования ПТБ. Следует выделить общие принципы реабилитации больных с ТГВ, к соблюдению которых следует стремиться во всех случаях.

Суть реабилитационной программы – комплекс мероприятий, направленных на возмещение (компенсацию) утраченных (нарушенных) функций, ограничений жизнедеятельности. Цель программы – предотвращение развития ТЭЛА, повторного развития ТГВ, предотвращение и минимизация риска развития ПТБ. При ТГВ указанные задачи реализуются с помощью коррекции поведения, образа жизни и дополнительного комплекса лечебно-профилактических медицинских средств.

Рекомендуется пропаганда культуры мобильности и физической активности для предотвращения ВТЭО [27, 263, 276, 585, 741].

УДД 1 УУР A

Комментарий: пониженная подвижность является известным фактором риска ВТЭО, однако продолжительность ограниченной подвижности, которая определяет степень риска ВТЭО, неизвестны. Существует корреляция между потерей подвижности на 3 или более дней и наличием ТГВ при дуплексном ультразвуковом исследовании [468]. Просвещение пациентов с повышенным риском ТГВ является ключевым фактором снижения риска ВТОЭ и должно проводиться среди пациентов и членов их семей [185] . Темы, которые должны включаться в образовательную программу - факторы риска ТГВ, возможные последствия ТГВ, меры по снижению риска ТГВ, признаки ТГВ и важность обращения за медицинской помощью, если есть подозрение на ТГВ, важность последующего наблюдения, важность приверженности лечению и вопросы, связанные с приемом антикоагулянтов (например, режим, неблагоприятные побочные эффекты и взаимодействия, диетические ограничения).

Рекомендуется компрессионная терапия в качестве меры профилактики ТГВ [34, 134, 164, 256, 322, 327, 526, 587, 591, 660, 745] .

УДД 1 УУР A

Комментарий: врачи-физиотерапевты и врачи физической и реабилитационной медицины после консультации с хирургами должны рекомендовать компрессию (переменную пневматическую компрессию (ППК), компрессионный трикотаж чулки с градуированной компрессией) при наличии у пациентов среднего или высокого рисков ТГВ, когда антикоагулянты противопоказаны

Рекомендуется активный двигательный режим у пациентов с ТГВ [39]

УДД 1 УУР А

Комментарий: ранняя активизация пациентов с ТГВ, получающих антикоагулянты, не приводит к большему риску ТЭЛА, чем постельный режим

Рекомендуется активный двигательный режим у пациентов, перенесших имплантацию кава-фильтра после достижения гемодинамической стабильности [557].

УДД 3 УУР С

Рекомендуется оценить риск падения пациента перед назначением активного двигательного режима [91, 237, 238, 305, 529]

УДД 3 УУР С

Комментарий: специалисты должны оценивать риск падения всякий раз, когда пациент принимает антикоагулянтные препараты, это связано с высоким риском геморрагических осложнений на фоне приема АКТ [305, 529]. Возраст считается основным фактором риска падений. Самая высокая частота падений наблюдается у людей в возрасте >75 лет, и каждый третий человек в возрасте >65 лет падает каждый год [91, 238].

Пациентам с ТЭЛА рекомендуется проведение ранней реабилитации в стационарных условиях [52, 489]

УДД 3 УУР С

Комментарий: под ранней реабилитацией следует считать аэробные нагрузки, такие как 30-минутные циклические эргометрические тренировки с контролем сердечного ритма, скандинавскую ходьбу, лечебную гимнастику и пульмонологические функциональные упражнения в воде. Возможно составление индивидуального плана тренировок, но после оценки переносимости физической нагрузки, респираторной подготовки.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

5.1. Диспансерное наблюдение

5.1.1. Особенности ведения пациентов после окончания АКТ

Выполнение УЗАС после окончания антикоагулянтной терапии рекомендуется при подозрении на рецидив ВТЭО [60, 438]

УДД 3 УУР С

При оценке риска рецидива ВТЭО после завершения АКТ у пациента с ТГВ рекомендуется учитывать наличие дополнительных индивидуальных факторов риска рецидива [153, 166, 178].

УДД 2 УУР В

Комментарий: к дополнительным факторам риска рецидива ВТЭО после завершения терапии антикоагулянтами следует относить: мужской пол, проксимальную локализацию ТГВ, наличие ТЭЛА в комбинации с ТГВ, антифосфолипидный синдром, активный рак, ожирение, хроническую сердечную недостаточность, хроническую болезнь почек, хроническую обструктивную болезнь легких [153, 166, 246, 378]. Часть из перечисленных факторов позволяют отнести первичный тромбоз в категорию, спровоцированного малым персистирующим фактором риска.

При оценке риска рецидива ВТЭО после завершения терапии антикоагулянтами у пациента с ТГВ не рекомендуется учитывать наличие наследственной тромбофилии [18, 129, 209, 332, 378].

УДД 1 УУР В

Комментарий: наследственная тромбофилия существенным образом увеличивает риск развития первичного эпизода ВТЭО, в особенности на фоне гормональной контрацепции и во время беременности, но не оказывает значительного влияния на риск рецидива [65, 332, 349]. По данным систематических обзоров и мета-анализов вероятность повторного тромбоза у носителей наследственной тромбофилии увеличена в 1,5-2,0 раза, что соответствует таковой у носителей не-0-группы крови и требует реализации сходных подходов [48, 209, 332]. Следует иметь в виду, что клиническая провокация первичного эпизода ВТЭО является наиболее важным фактором, определяющим риск рецидива ВТЭО вне зависимости от наличия известной наследственной тромбофилии.

5.1.1.1. Контроль показателей Д-димера

Рекомендуется у пациента с неспровоцированным ТГВ учитывать повышение уровеня Д-димера после завершения терапии антикоагулянтами как дополнительный фактор риска рецидива ВТЭО только в сочетании с другими. [81, 153].

УДД 1 УРР В

Комментарий: ассоциация между уровнем Д-димера и вероятностью рецидива была изучена только для первичных эпизодов клинически неспровоцированного ВТЭО. Повышение Д-димера ассоциируется с увеличением риска рецидива в 2,6 (95% ДИ, 1,9-3,5) раз [81]. В то же время нормальные значения показателя не гарантируют низкий риск рецидива ВТЭО. Таким образом, уровень Д-димера имеет высокую положительную предсказательную способность (повышенный уровень ассоциируется с увеличенным риском рецидива), но низкую отрицательную предсказательную способность (нормальный уровень не всегда ассоциируется с низким риском рецидива).

5.2. Первичная профилактика ВТЭО (профилактика первого эпизода)

В настоящее время оптимальным следует признать подход, согласно которому профилактику ВТЭО проводят абсолютно всем пациентам, поступающим в стационар. Характер профилактических мер определяется степенью риска.

5.2.1. Оценка степени риска развития ВТЭО

Несмотря на невозможность точного прогнозирования развития венозных тромбоэмболических осложнений, необходимо оценить степень вероятности их развития. Наличие у пациента факторов, предрасполагающих к ВТЭО, служит основанием для отнесения его к той или иной группе риска. Одним из наиболее удобных инструментов определения риска ВТЭО в хирургии служит шкала Каприни (Caprini) (приложение Г5), в то время как для пациентов нехирургического профиля используют шкалы Padua (приложение Г3) IMPROVE VTE (приложение Г4). Стратификация риска зависит от количества баллов в различных клинических ситуациях. Кроме риска развития ВТЭО, следует оценивать риск геморрагических осложнений, соответствующие шкалы подробно описаны во 2 главе. Ориентируясь на полученные данные следует подобрать оптимальную профилактику. При высоком риске геморрагических осложнений следует ограничиться механическими средствами профилактики, во всех остальных следует рассмотреть целесообразность применения фармакологических методов.

5.2.2. Средства профилактики ВТЭО

Для предупреждения ВТЭО прежде всего, следует минимизировать или устранить действие факторов, способствующих тромбообразованию: восстановить объем циркулирующей крови, нормализовать гемодинамику, применить адекватное обезболивание, предупредить развитие инфекционных осложнений. Необходимо стремиться к возможно более ранней мобилизации больного, восстановлению объёма движений в суставах конечностей.

Профилактика ВТЭО включает в себя следующие методы:

немедикаментозные – применяют у всех пациентов с ограниченной двигательной активностью (мобильностью):

максимальную и возможно более раннюю активизацию больных после операции, включая методы пассивной нагрузки: вертикализация, механотерапия, кинезотерапия и др.;
обеспечение максимально возможной активности мышц нижних конечностей пациентов, находящихся на длительном постельном режиме,
местные процедуры, увеличивающие объемный поток крови через глубокие вены нижних конечностей (эластичная компрессия нижних конечностей, перемежающаяся пневмокомпрессия, миостимуляция мышц голени и т.д.);
активные и пассивные нагрузки на верхние конечности, улучшающие циркуляцию крови в целом, стимулирующие антитромботическую активность эндотелия;

медикаментозные — проведение фармакологической тромбопрофилактики у пациентов с умеренным и высоким риском развития ВТЭО.

5.2.2.1. Немедикаментозные средства профилактики ВТЭО

К немедикаментозным средствам относят механические способы профилактики, а именно – статическую эластичную компрессию нижних конечностей, последовательную перемежающуюся пневматическую компрессию (ППК), венозную помпу для стопы, миостимуляцию мышц голени и лечебную физкультуру. Основной целью применения немедикаментозных методов является ускорение венозного кровотока, при этом их использование не увеличивает опасность геморрагических осложнений. Механическую профилактику следует начать до операции, продолжать во время и после нее вплоть до восстановления двигательной активности

Перемежающаяся пневматическая компрессия (ППК) нижних конечностей величиной 40–50 мм рт. ст. с помощью специальных манжет и аппарата является наиболее эффективным из механических способов профилактики. Её следует применять в соответствии с инструкцией к аппарату у пациентов, находящихся на постельном режиме.

Статическую эластичную компрессию нижних конечностей с помощью компрессионного трикотажа (чулки, обеспечивающие оптимальное распределение давления на нижние конечности). Специальный профилактический компрессионный трикотаж (чулки дозированной компрессии) самостоятельно поддерживает необходимый градиент давления. Однако он требует предварительного подбора и из-за развивающегося отека не всегда обеспечивает адекватную степень компрессии в ближайшем послеоперационном периоде. Применение компрессионного трикотажа целесообразно при плановых оперативных вмешательствах. Эластичную компрессию продолжают во время операций на нижних конечностях: чулок должен находиться на не оперируемой конечности во время оперативного вмешательства, на оперированную конечность его одевают (накладывают) на операционном столе непосредственно после завершения операции [26].

Электронейростимуляция мышц голени (ЭНСМГ) – процедура может быть рассмотрена у некоторых пациентов, особенно при отсутствии возможности для назначения медикаментозной профилактики, ППК или трикотажа Проводится с помощью различного рода электронейростимуляторов (стационарных приборов или индивидуальных переносных) согласно прилагаемой инструкции. Необходимым элементом является наличие электродов, накладываемых на икроножные мышцы пациента. Возможно сочетание метода со статической эластической компрессией и ЛФК. Может рассматриваться как альтернатива методу ППК [14].

Лечебную физическую культуру применяют у всех больных. Особое значение имеют движения в голеностопном суставе и пальцах стопы. Лечебная физкультура не может быть заменой медикаментозным и механическим способам профилактики ВТЭО.

5.2.2.2. Медикаментозные средства, их дозы и режимы применения

Антикоагулянты

Группа антикоагулянтов включает в себя препараты НФГ, НМГ, прямых оральных антикоагулянтов (таблица 23) и антагонистов витамина К. Однако в настоящее время препараты из группы АВК (варфарин) самостоятельно для профилактики ВТЭО не используют.

Таблица

Таблица 23. Рекомендуемые дозы и режим введения антикоагулянтов для профилактики ВТЭО в различных клинических ситуациях

	Рекомендуемые дозы и режим введения
Препарат	при средней степени риска развития ВТЭО	при высокой степени риска развития ВТЭО
Нефракционированный гепарин (гепарин натрия**)	Подкожно 2500 МЕ за 2–4 часа до операции, затем 2500 МЕ через 6–8 часов после операции, далее по 5000 МЕ 2–3 раза/сут.⁴	Подкожно 5000 МЕ за 4–6 часов³ до операции, затем 5000 МЕ через 6–8 часов после операции, далее по 5000 МЕ 3 раза/сут.
Бемипарин натрия²	Подкожно 2500 МЕ за 2 ч до операции или через 6 ч после операции, затем ежедневно по 2500 МЕ 1 раз/сут.⁴	Подкожно 3500 МЕ за 2 часа до операции или через 6 часов после операции, затем ежедневно по 3500 МЕ 1 раз/сут.
Далтепарин натрия²	Подкожно 2500 МЕ за 2 часа до операции, затем 2500 МЕ 1 раз/сут.⁴	(1) подкожно 5000 МЕ вечером накануне операции, затем 5000 МЕ каждый вечер. (2) подкожно 2500 МЕ за 2 часа до операции, затем 2500 МЕ через 8–12 часов (но не ранее чем через 4 часа после окончания операции), затем со следующего дня 5000 МЕ каждое утро. (3) подкожно 2500 МЕ через 4–8 часов после операции, затем со следующего дня 5000 МЕ 1 раз/сут.
Надропарин кальция²	Подкожно 2850 МЕ (0,3 мл) за 2–4 часа до операции, затем 0,3 мл 1 раз/сут.⁴	Подкожно 38 МЕ/кг за 12 часов до операции, 38 МЕ/кг через 12 ч после окончания операции, затем 38 МЕ/кг 1 раз/сут на 2-е и 3-и сутки после операции, с 4-х суток после операции доза может быть увеличена до 57 МЕ/кг 1 раз/сут.
Парнапарин натрия**	Подкожно 3200 МЕ (0,3) за 2 часа до операции, затем по 0,3 1 раз/сут.⁴	Подкожно 0,4 мл (4250 МЕ) через 12 часов после окончания операции, затем 1 раз\сутки
Эноксапарин натрия²**	Подкожно 20 мг за 2 часа до операции, затем 20-40 мг 1 раз/сут.⁴	Подкожно 40 мг за 12 ч до операции или через 12– 24 час. после операции, затем 40 мг 1 раз/сут.
Фондапаринукс натрия	Подкожно 2,5 мг через 6-24 часа после операции, затем 1 раз/сут.
ПОАК может использоваться в качестве средств профилактики только у пациентов травматологического профиля
Апиксабан**	Перорально по 2,5 мг 2 раза в сутки; первая доза не ранее чем через 12–24 ч после завершения операции по достижении гемостаза
Дабигатрана этексилат**	Перорально по 220 мг или по 150 мг (пациентам: старше 75 лет, при умеренном нарушении функции почек – клиренс креатинина 30–50 мл/мин, принимающим амиодарон, верапамил, хинидин) 1 раз в сутки; первый приём – в половинной суточной дозе не ранее чем через 1–4 часа после завершения операции по достижении гемостаза
Ривароксабан**	Перорально по 10 мг 1 раз в сутки; первая доза не ранее чем через 6–10 ч после завершения операции по достижении гемостаза

** - здесь и далее: препарат включен в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2020 год (Приложение № 1к распоряжению Правительства Российской Федерации от 12 октября 2019 г. № 2406-р)

¹ - препараты сгруппированы в соответствии с фармакологическими свойствами, НМГ и пероральные антикоагулянты перечислены по алфавиту;

² - у больных с низкой массой тела (менее 50 кг) разумно уменьшить профилактическую дозу НМГ в 2 раза, а у больных с выраженным ожирением (масса тела более 120 кг, индекс массы тела более 50 кг/м²) – увеличить ее на 25%; у таких пациентов оправдана коррекция дозы НМГ по уровню анти-Ха активности в крови;

³ - время введения НФГ до операции соответствует мнению экспертов с учетом обширности ортопедических операций, связанных с повышенным риском кровопотери;

⁴ - данные рекомендации отражают мнение экспертов и основаны на дозах и режиме применения препаратов гепарина в общей хирургии.

При использовании любых антикоагулянтов необходимо активно мониторировать признаки возможных геморрагических осложнений, исходно определить и регулярно контролировать уровень гемоглобина, гематокрит и клиренс креатинина (см. п. 5.4). При введении препаратов гепарина необходимо дополнительно регулярно контролировать количество тромбоцитов в крови.

Согласно инструкциям по применению препаратов при назначении и выборе дозы антикоагулянтов прямого действия необходимо учитывать функцию почек. Для этого следует определять уровень креатинина в крови и рассчитать клиренс креатинина с помощью формулы Кокрофта – Голта:

Для мужчин:

(140 – возраст (в годах)) × масса тела (кг) Клиренс креатинина (мл/мин) = -----------------------------------------------------

72 × сывороточный креатинин (мг/100 мл)

Для женщин:

0,85 × (140 – возраст (в годах)) × масса тела (кг) Клиренс креатинина (мл/мин) =--------------------------------------------------------------

72 × сывороточный креатинин (мг/100 мл)

Если показатель сывороточного креатинина выражен в мкмоль/л, то результат надо умножить на 88. В соответствии с рассчитанным клиренсом креатинина устанавливают степень нарущения функции почек:

Легкая – клиренс креатинина 51–80 мл/мин

Средняя – клиренс креатинина 30–50 мл/мин

Тяжелая – клиренс креатинина менее 30.

В зависимости от степени почечной недостаточности производят назначение и коррекцию дозы антикоагулянтов прямого действия (табл. 24).

Таблица 24. Дозирование антикоагулянтов при проведении профилактики ВТЭО у пациентов со сниженной функцией почек

Препараты¹	Клиренс креатинина, мл/мин
	30-50, в т.ч. у пациентов > 75 лет	15-29	< 15
Бемипарин натрия	Применять с осторожностью при почечной недостаточности
Далтепарин натрия	Не требует коррекции	Не требует коррекции при курсе ТП до 10 сут
Надропарин кальция	Не требует коррекции	противопоказан
Парнапарин натрия**	Применять с осторожностью при почечной недостаточности
Эноксапарин натрия**	Не требует коррекции	уменьшить профилактическую дозу до 20 мг 1 раз в сутки, лечебную дозу до 1 мг/кг 1 раз в сутки
Фондапаринукс	1,5 мг один раз в сутки	При клиренсе креатинина < 20 мл/мин противопоказан
Апиксабан**	не требует коррекции		противопоказан
Дабигатрана этексилат**	Сниженная доза 150 мг/сут	противопоказан
Ривароксабан**	С осторожностью у лиц, получающих препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в крови (см. лекарственные взаимодействия)		противопоказан

¹ - препараты сгруппированы в соответствии с фармакологическими свойствами, НМГ и пероральные антикоагулянты перечислены по алфавиту

5.2.3. Профилактика ТГВ при длительных авиаперелетах

Частота венозных тромбозов после длительных авиаперелетов не может быть точно изучена. Это обусловлено, тем что нет четкого определения что такое длительный авиаперелет, нет четкой взаимосвязи временного интервала между перелетом и установлением диагноза ТГВ. По результатам исследовании риск развития ТГВ после авиапутешествия сохраняется от 2 до 4 недель после приземления [138; 208]. Факторами риска увеличивающих вероятность развития ВТЭО во время авиаперелётов является недавно перенесенное оперативное вмешательство, онкология, тромбофилии, ожирение, оральные контрацептивы или заместительная гормонотерапия [208].

У пациентов с высоким риском ВТЭО рекомендована двигательная активность во время полета, активизация работы мышечно-венозной помпы, места у прохода [399]

УДД 3 УРР В

У пациентов с высоким риском ТГВ в качестве профилактики ВТЭО рекомендовано использовать эластическую компрессию I или II класса (15-30 мм.рт.ст.) компрессии [59; 82].

УДД 2 УРР А

Не рекомендуется использовать антитромбоцитарные препараты в качестве профилактики ВТЭО во время авиаперелетов [81; 138]

УДД 3 УРР B

У пациентов с высоким риском ВТЭО во время авиаперелета рекомендуется рассмотреть возможность применения низкомолекулярных гепаринов только после индивидуальной оценки пользы-риска [81; 371].

УДД 3 УРР В

Комментарий: эноксапарин натрия из расчета дозы 1 мг\кг массы тела за 2-4 часа до полета может уменьшить вероятность развития ВТЭО. Применение ПОАК с целью профилактики вероятнее всего будет обоснованным, учитывая их фармакокинетические и фармакодинамические свойства, тем не менее исследований, посвящённых этому изучению вопроса, в настоящее время нет.

5.2.4. Профилактика у пациентов онкологического профиля

Пациентам, госпитализированным с онкологическим заболеванием, рекомендуется проводить антикоагулянтную профилактику ВТЭО [44, 134, 135]

УДД 4 УРР В

Комментарий: пациентам с низким риском ВТЭО возможно не проводить антикоагулянтную профилактику ВТЭО. Причем она должна проводиться только в стационаре, после выписки пациента –прекращение фармакологической профилактики.

Рекомендуется оценивать риск геморрагических осложнений, риск развития ВТЭО у онкопациентов, которым предстоит оперативное вмешательство и на основании полученных данных определять объем профилактики ВТЭО [193, 204, 390, 590]

УДД 3 УУР В

Комментарий: у пациентов с высоким риском геморрагических осложнений рекомендовано использовать механические средства профилактики, у пациентов с высоким риском развития ВТЭО и низким или средним риском геморрагических осложнений – использовать комбинацию фармакологических и механических методов профилактики.

В качестве антикоагулянтов рекомендуется использовать НМГ или фондапаринукс натрия [41, 193, 393].

УДД 3 УУР А

Комментарий: применение НФГ рекомендовано у пациентов с почечной недостаточностью. Применение АВК в качестве средств профилактики ВТЭО невозможно.

Рекомендуется применение фармакологической антикоагулянтной профилактики ВТЭО как в предоперационном, так и в послеоперационном периодах [62, 320, 321, 706].

УДД 3 УУР С

Рекомендуется продолжить антикоагулянтную профилактику у пациентов, перенесших оперативное лечение по поводу онкологии после выписки их из стационара[41, 211, 254, 561]

УДД 2 УУР А

5.2.4.1. Профилактика ВТЭО у пациентов, получающих противоопухолевую лекарственную терапию, лучевую терапию, химиолучевую терапию

Не рекомендуется рутинное проведение антикоагулянтной профилактики ВТЭО у пациентов, получающих противоопухолевую терапию [30, 119, 360].

УДД 2 УУР А

Рекомендуется рассмотреть вопрос о проведении профилактики ВТЭО у пациентов, получающих противоопухолевую терапию, с учетом ожидаемой пользы (на основе анализа индивидуальных факторов риска) и риска развития кровотечений. [30, 119, 360].

УДД 2 УУР А

Комментарий: риск ВТЭО у пациентов, получающих противоопухолевую лекарственную терапию, составляет около 3-4%, что не позволяет рекомендовать рутинное использование тромбопрофилактики. Факторами высокого риска развития ВТЭО являются ≥3 баллов по шкале A.A.Khorana; ограничение мобильности пациента; активная инфекция; компрессия опухолью крупных вен; герминогенная опухоль яичка с метастазами в забрюшинные лимфоузлы размерами свыше 3,5 см; местно-распространенный или метастатический рак поджелудочной железы; местно-распространенный или метастатический рак легких; режимы химиотерапии множественной миеломы, основанные на иммуномодуляторах, ВТЭО в анамнезе.

Для проведения медикаментозной профилактики ВТЭО у пациентов, получающих противоопухолевую лекарственную терапию, рекомендуется применение НМГ и ПОАК [30, 360]

УДД 1 УУР А

Комментарий. У больных с высоким риском кровотечения (пациенты с опухолями верхних отделов желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы, больные с нефростомами, центральным венозным катетером, эрозивно-язвенными поражениями желудочно-кишечного тракта, заболеваниями печени, тромбоцитопенией, скоростью клубочковой фильтрации 15–29 мл /мин) предпочтительнее применение НМГ. ПОАК следует осторожно применять в комбинации с препаратами, подавляющими активность CYP3A4 и P-гликопротеина (иматиниб, кризотиниб, абиратерон, энзулатамид, циклоспорин, такролимус) или повышающими активность CYP3A4 и P-гликопротеина (паклитаксел, вемурафениб, дазатиниб, циклоспорин, такролимус), поскольку при этом изменяется фармакокинетика ПОАК.

5.2.5. Профилактика ВТЭО у пациентов с травмой

Для предупреждения ВТЭО у пациента с травмой или операцией на ОДА, прежде всего, следует минимизировать или устранить действие факторов, способствующих тромбообразованию: восстановить объем циркулирующей крови, нормализовать гемодинамику, применить адекватное обезболивание, предупредить развитие инфекционных осложнений. Необходимо стремиться к возможно более ранней мобилизации больного, восстановлению объёма движений в суставах конечностей. При возможности следует стабильно зафиксировать отломки в ранние сроки после перелома. Применение стабильного функционального остеосинтеза, уменьшение травматичности оперативных вмешательств за счёт использования современных технологий закрытого остеосинтеза позволяют сократить время ограничения подвижности пациента с повреждениями и заболеваниями опорно-двигательного аппарата.

Каждому пациенту с травмой или перед плановой ортопедической операцией рекомендуется оценить и задокументировать степень риска развития ВТЭО [737, 756].

УДД 2 УУР А

Комментарии: для оценки риска развития ВЭТО у пациента перед операцией целесообразно использовать шкалы бальной оценки степени риска развития ВТЭО по Каприни (Caprini), Приложение Г5

Всем пациентам с ограниченной двигательной активностью (мобильностью) вне зависимости от определенной степени риска развития ВТЭО рекомендуется проводить профилактику ВТЭО механическими методами [757].

УДД 2 УРР А

Всем пациентам с повреждением и/или травмой ОДА при умеренном или высоком риске развития ВТЭО рекомендуется проводить профилактику ВТЭО медикаментозными (фармакологическими) методами, как правило, до восстановления обычной или ожидаемой двигательной активности больного (табл. N3) [257, 478, 757].

Таблица 25. Лекарственные средства, рекомендуемые для профилактики ВТЭО

Планируемое лечение		Рекомендуемые антикоагулянты¹	Длительность профилактики
Консервативное лечение повреждений и заболеваний ОДА, сопровождающееся длительным ограничением подвижности пациента		1. НМГ 2. НФГ 3. Антагонисты витамина К (варфарин)	До восстановления обычной или ожидаемой двигательной активности
Отсроченное оперативное лечение повреждений позвоночника, таза, нижних конечностей (предоперационный период)		1. НМГ 2. НФГ**	До дня операции, далее в зависимости от оперативного вмешательства
Остеосинтез бедра		1. Фондапаринукс натрия 2. НМГ 3. Дабигатрана этексилат²или ривароксабан² 4. НФГ 5. АВК (варфарин)	Не менее 5–6 недель
Эндопротезирование		1. НМГ или фондапаринукс натрия, или дабигатрана этексилат, или ривароксабан, или апиксабан 2. НФГ 3. АВК (варфарин) 4. Ацетилсалициловая кислота**³	Не менее 5 недель
	- тазобедренного сустава
	- коленного сустава		Не менее 2 недель
Другие большие ортопедические операции на нижних конечностях		1. НМГ 2. Дабигатрана этексилат² или ривароксабан² 3. НФГ 4. АВК (варфарин)	До восстановления обычной или ожидаемой двигательной активности или 6 недель, в зависимости от того, что наступит раньше
Другие операции на опорно-двигательном аппарате⁴		1. НМГ 2. Дабигатрана этексилат² 3. НФГ 4. АВК (варфарин**)	До восстановления обычной или ожидаемой двигательной активности или 6 недель, в зависимости от того, что наступит раньше

¹ препараты пронумерованы в порядке приоритетности назначения (в соответствии с накопленной доказательной базой и суждением экспертов);

² эти лекарственные средства изучены при эндопротезировании тазобедренного и коленного сустава, однако, согласно регистрации, в Российской Федерации, могут использоваться и при указанных ортопедических операциях.

³ - только в виде таблеток, покрытых кишечнорастворимой пленочной оболочкой

⁴ – за исключением острой травмы спинного мозга и тяжелой черепно-мозговой травмы (см. п. 5.4.8)

Комментарий: при выборе антикоагулянта необходимо учитывать противопоказания к применению препарата, изложенные в инструкции производителя. Рекомендуется отдавать предпочтение препаратам, имеющим собственные клинические исследования по оценке их эффективности и безопасности, выполненные у данного контингента больных. Препараты аналоги низкомолекулярных гепаринов (биологические аналоги) можно использовать только в случаях, когда в надлежащих проспективных сравнительных клинических испытаниях по профилактике и лечению ВТЭО доказано, что эффективность и безопасность данного лекарственного средства существенно не отличается от оригинального препарата

Пациентам с умеренным/высоким риском развития ВТЭО, нуждающимся в фармакологической профилактике после травмы или операции на ОДА, при противопоказаниях или отказе от назначения антикоагулянтов, развитии нежелательных явлений на фоне их приема рекомендуется рассмотреть назначение АСК в дозировке 100 мг в сутки в сочетании с механическими видами профилактики [308, 757].

УДД 2 УРР А

Пациентам с умеренным или высоким риском развития ВТЭО, которым противопоказана любая фармакологическая профилактика или которые отказываются от назначения лекарственных препаратов, рекомендуется назначение механических видов профилактики [26; 28; 44; 261; 333].

УДД 2 УРР В

Оптимальным является продолжение профилактики до восстановления обычной или ожидаемой двигательной активности больного [478, 755, 757]

УДД 1 УРР В

5.2.5.1. Плановое эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава

всем пациентам после планового ЭП ТБС или КС рекомендуется фармакологическая профилактика ВТЭО [756].

УДД 1 УУР А

Комментарии: большие ортопедические операции, к которым относят эндопротезирование коленного и тазобедренного сустава, сопровождаются высоким риском развития ВТЭО [212, 258].

Пациентам перед ЭП ТБС или КС, нуждающимся в фармакологической профилактике ВТЭО в дооперационном периоде, предпочтительнее применять НМГ, при невозможности их назначения – НФГ [755, 756].

УДД 1 УУР А

Пациентам с риском развития геморрагических осложнений после ЭП ТБС или КС целесообразно отсрочить первое введение НМГ, дабигатрана этексилата или ривароксабана до достижения гемостаза (не менее чем на 8-12 часов после окончания операции).

УДД 2 УУР В

Комментарии: для предупреждения послеоперационных геморрагических осложнений целесообразно начать введение НМГ не позднее 12-и часов до или не ранее 12 часов после эндопротезирования, НФГ – не позднее 4-6 часов до или не ранее 12 часов после операции [5,88]. При этом известно, что нет принципиальных различий в эффективности и безопасности фармакологической профилактики при ее начале до или после эндопротезирования [97]. Согласно инструкциям по применению минимальное время после операции, когда можно начать прием препаратов, составляет для половинной дозы дабигатрана 1-4 часа, для ривароксабана – 6-10 чаосов, для апиксабана – 12-24 часа, однако, в случае недостигнутого гемостаза прием антикоагулянтов следует отложить. Эффективность дабигатрана этексилата сопоставима, а ривароксабана и апиксабана - превосходит энаксапарин [711], при этом для всех препаратов характерно быстрое достижение Сmax в кровотоке. Таким образом, по аналогии с отсрочкой первого введения НМГ для снижения риска развития геморрагических осложнений целесообразно отсрочить первый прием ПОАК минимум на 8 часов.

Пациентам после планового ЭП ТБС или КС при условии ранней активизации и отсутствии у них других факторов риска развития ВТЭО помимо операции рекомендуется наряду с антикоагулянтами рассматривать АСК как средство профилактики ВТЭО [257, 308, 478, 757].

УДД 1 УУР А

Пациентам после ЭП ТБС, выполненного в экстренном или срочном порядке по поводу перелома проксимального отдела или шейки бедренной кости, при отсутствии противопоказаний к назначению антикоагулянтов, не рекомендуется применение АСК в качестве единственного средства профилактики ВТЭО.

УДД 2 УУР С

Комментарии: в последние годы в связи со снижением травматичности планового эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава и возможности ранней активизации пациентов возрос интерес к применению АСК для профилактики ТГВ и ТЭЛА у данной категории пациентов. Опубликованные результаты Датского и Испанского национальных регистров эндопротезирования продемонстрировали на когортах, включающих соответственно 37223 и 58037 пациентов, принимающих АСК, частоту ТГВ менее 1% и ТЭЛА 0,3% и менее [146; 283]. В 2012 г препарат был внесен в рекомендации American College of Chest Physicians (США) для применения при ЭП ТБС или КС при невозможности назначения прямых антикоагулянтов [118]. Дальнейшие сравнительные исследования и мета-анализы показали сопоставимую частоту тромбозов при приеме АСК и варфарина с целевыми значениями МНО 1,5-1,8 [306], при продленной тромбопрофилактике после 10 дней НМГ с последующим приемом АСК или НМГ [42]. Кроме того, сочетание АСК с механической профилактикой не показало преимущества в сравнении с только фармакологической профилактикой АСК [41]. Рандомизированное исследование тромбопрофилактики у пациентов без дополнительных фактров риска ВТЭО после ЭН КС также не выявило различий между группами сравнения в зависимости от приема АСК, дабигатрана или ривароксабана [20]. В 2018 г АСК включили как один из препаратов выбора, наряду с прямыми антикоагулянтами при плановом эндопротезировании ТБС или КС в Британские (NICE), Австралийские и Европейские национальные рекомендации [44; 182; 261]. Несмотря на имеющийся в публикациях разброс дозировок АСК, в РФ дозами, зарегистрированными для профилактики ТГВ и ТЭЛА при длительной иммобилизации в результате обширного хирургического вмешательства, являются 100-200 мг один раз в сутки в виде таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой (Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Ацетилсалициловая кислота Кардио (ПN013722/01-011111) и Инструкция по медицинскому применению Тромбо АСС (ЛП – 003677-140616). В отечественных РКИ исследовали дозу АСК 100 мг 1 раз в сутки [19], аналогичный режим примема указанного антиагреганта рекомендует ASA (Arthroplasty Society of Australia) [44]. Таким образом, на сегодняшний день накоплена большая доказательная база для включения АСК в рекомендации по профилактике ВТЭО при плановых вмешательствах у пациентов без выраженной кардиологической или иной соматической патологии, ведущей к высокому риску развития ТГВ и ТЭЛА. Необходимо помнить, что совместное применение антиагрегантов с антикоагулянтами сопровождается повышенным риском развития кровотечения, применение высоких доз АСК повышает риск развития язв желудка, что может привести к кровотечению из ЖКТ.

Пациентам после эндопротезирования тазобедренного сустава рекомендуется продолжение профилактики ВТЭО до 5 недель, после эндопротезирования коленного сустава - минимум 2 недели или до восстановления ожидаемой двигательной активности больного, в зависимости от того, что наступит раньше [478, 756, 757].

УДД 2 УУР В

Комментарии: современные национальные руководства определяют продолжительность тромбопрофилактики после эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов - минимум 10-14 дней, с продлением до 35-и дней при наличии у пациента дополнительных факторов риска [212, 478, 612, 755–757]. Указанные сроки назначения антикоагулянтов обусловлены изменениями в системе коагуляции, сохраняющимися в течение нескольких недель после хирургического вмешательства. К ним относят угнетение фибринолитической активности крови, активацию коагуляции и снижение уровня естественных антикоагулянтов, таких как АТ-III. Из-за сохраняющейся тенденции к сокращению койко-дня возможные ВТЭО чаще развиваются на амбулаторном этапе после выписки из стационара.

5.2.5.2. Эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава у пациентов с терминальной болезнью почек (ХБП) 5Д стадии, находящихся на гемодиализе

Пациентам, находящимся на программном или перитонеальном гемодиализе, с отсутствием спонтанных кровотечений из паренхиматозных органов в анамнезе, рекомендуется проведение медикаментозной и механической профилактики ВТЭО после ЭП ТБС или КС [393, 696, 757].

УДД 2 УУР В

Комментарий: хроническая почечная недостаточность сопровождается повышением количества провоспалительных и протромботических агентов. Чаcтота глубоких тромбозов у пациентов с ХБП3-4 стадией – 43,8% [396]. Частота тромбоэмболии легочной артерии у больных с терминальной стадией почечной недостаточности составляет 2,1% [700]. Пациенты, находящиеся на хроническом гемодиализе, должны быть стратифицированы по высокому риску тромбоэмоблических осложнений и введение АК должно проводится ежедневно, включая дозу антикоагулянта во время процедуры гемодиализа [757]. Механическая профилактика (эластическая компрессия нижних конечностей) ВТЭО в послеоперационном периоде оказывает более значимый клинический эффект по сравнению с больными обычной популяции [757]. Известно, что пациентам с терминальной ХБП 5Д стадии после ЭП ТБС или КС профилактика ВТЭО только во время процедуры гемодиализа недостаточна [419, 491]. Эндопротезирование тазобедренного и коленного сустава является ортопедическим оперативным вмешательством с высоким риском развития ВТЭО у больных, находящихся на хроническом гемодиализе. Вероятность глубокого тромбоза при эндопротезированиие крупных суставов у больных на гемодиализе в 1,65 (95% ДИ: 1,13–2,40; p = 0,01) раз выше по сравнению с больными без ХБП [106,107]. Однократное введение НМГ в стандартной дозировке в конце процедуры гемодиализа после эндопротезирования тазобедренного и коленного сустава не снижает риск развития ВТЭО, повышая риск смерти в 1,32 раза (95% ДИ: 1,01 – 1,71 p<0,05) [106,107].

Пациентам, находящимся на программном или перитонеальном гемодиализе, при наличии в анамнезе спонтанных кровотечений из паренхиматозных органов, не рекомендуется проведение медикаментозной профилактики ВТЭО в междиализный день после ЭП ТБС или КС [390].

УДД 2 УУР В

Комментарии: дополнительное введение НМГ пациентам с терминальной стадией ХБП в междиализные дни после больших хирургических операций повышает риск кровотечений и общесоматических осложнений [390].

Пациентам с терминальной ХБП 5Д стадией после «больших» ортопедических операций для проведения фармакологической профилактики ВТЭО рекомендуется назначать в междиализный день НМГ (дальтепарин натрия 2500 ЕД п/к в сутки или эноксапарин натрия в дозе 20 мг. п/к в сутки), при их недоступности НФГ [233, 251, 334, 390, 698].

УДД 2 УУР А

Комментарии: наиболее частой причиной являются сердечно-сосудистые осложнения, вызванные гиперкалиемией и дислипедемией, усугубляемые НФГ [251, 698]. Частота ВТЭО при ежедневном использовании НМГ – 5,6%, что значимо ниже по сравнению с НФГ [334]. НФГ приводят к повышению уровня калия и нарушениям липидного обмена, вследствие выделения липопротеинлипазы из сосудистой стенки в кровяное русло, проявляющееся в хилезе крови, что в свою очередь усугубляет имеющиеся сердечно-сосудистые заболевания [390]. При применении НМГ после ЭП ТБС и КС у пациентов, получающих программный гемодиализ необходимо учитывать биоаккумуляцию препарата. Дальтепарин натрия имеет самую большую молекулярную массу среди фракционированных гепаринов, обладая при этом наименьшей анти Xа активностью, а его клиренс менее зависим от почечной функции [534].

У пациентов с терминальной ХБП 5Д стадии профилактика ВТЭО прямыми пероральными антикоагулянтами в послеоперационном периоде не рекомендуется [63].

УДД 2 УУР В

5.2.5.3. Переломы таза, шейки бедренной кости и проксимального отдела бедра

При невозможности выполнения операции в первые сутки, рекомендуется начать медикаментозную профилактику с применением НМГ или НФГ сразу после госпитализации пациента, при высоком риске или продолжающемся кровотечении проводить профилактику следует немедикаментозными средствами [212, 755, 756].

УДД 2 УУР В

Комментарии: целесообразно начинать применение антикоагулянтов по достижении первичного гемостаза, после обследования и исключения у пострадавшего возможных противопоказаний (обычно через 6–24 часа после травмы). Если операцию у пациента с травмой планируется выполнить в отсроченном порядке (через несколько суток после повреждения), то медикаментозную профилактику рекомендуется проводить в течение всего предоперационного периода НМГ, при невозможности их назначения - НФГ. Последнюю дозу до операции рекомендовано вводить не позднее, чем за 12 часов до операции для НМГ [44; 261], или за 4-6 часов – для НФГ [8,11].

В случаях, когда введение антикоагулянтов вынужденно откладывается на 24 часа и более, рекомендуется проведение ультразвукового ангио-сканирования (УЗАС) для исключения ТГВ [755].

УДД 2 УУР С

Пациентам после оперативного вмешательства рекомендуется, исходя из клинической ситуации: продолжить парентеральное введение НМГ, НФГ, или назначить фондапаринукс натрия или выполнить перевод пациента на пероральные препараты: дабигатрана этексилат, ривароксабан, при невозможности их назначения – АВК (варфарин) [8,11].

УДД 1 УУР А

При оперативном и консервативном ведении пациентов с переломами таза, шейки бедренной кости и проксимального отдела бедра оптимальным является продолжение фиармакологической профилактики до восстановления ожидаемой двигательной активности больного, но не менее не менее 5 недель после операции [26; 28; 261].

УДД 2 УУР В

5.2.5.4. Операции на коленном суставе, за исключением эндопротезирования

Пациентам, нуждающимся в артроскопических операциях, не рекомендуется рутинное применение профилактики ВТЭО при отсутствии у них дополнительных факторов риска ВТЭО, а также при продолжительности использования турникета менее 45 мин и/или оперативного вмешательства менее 90 мин [478, 755].

УДД 2 УУР В

Комментарии: артроскопические реконструкции структур капсульно-связочного аппарата коленного сустава относят к операциям низкой степени риска ВТЭО. Однако надо помнить, что наличие дополнительных отягощающих факторов изменяет степень риска развития ВТЭО в сторону её повышения [141; 170; 327; 405].

В случаях выполнения артроскопии с использованием турникета на 45 мин и более, при продолжительности оперативного вмешательства более 90 мин или высоком риске ВТЭО у пациента (например, ВТЭО и\или ТЭЛА в анамнезе, ожирение с ИМТ≥40 кг/м² и др.) целесообразно рассмотреть назначение НМГ через 6-12 часов после операции, с последующим переходом на ПОАК (дабигатрана этексилат или ривароксабан) с продлением курса ТП до 10-14 дней [478, 755].

УДД 2 УУР В

Пациентам, перенесшим остеотомию или остеосинтез перелома костей, формирующих коленный сустав, при отсутствии активного кровотечения рекомендуется проводить фармакологическую профилактику ВТЭО до восстановления обычной или ожидаемой двигательной активности больного [26].

УДД 2 УУР В

5.2.5.5. При иммобилизации нижних конечностей

Пациентам с иммобилизацией нижних конечностей рекомендуется начать фармакологическую профилактику ВТЭО сразу после исключения продолжающегося кровотечения: препаратами выбора являются НМГ, при их отсутствии – НФГ, в дальнейшем – с 3-4-х суток в зависимости от состояния пациента – возможен перевод на АВК (варфарин) при условии адекватного подбора дозы и регулярного контроля МНО [755].

УДД 1 УУР В

Комментарий: целесообразность и сроки перевода пациента с парентеральных препаратов на АВК (варфарин) определяет лечащий врач с учетом стационарного/амбулаторного варианта лечения, возможности проведения инъекций НМГ/НФГ и лабораторного мониторинга МНО при использовании АВК..

5.2.5.6. Ортопедические операции на дистальных отделах нижней конечности (лодыжки, голеностопный сустав, стопа)

Пациентам, нуждающимся в операциях на дистальных отделах нижней конечности, не рекомендуется рутинное применение профилактики ВТЭО при отсутствии у них дополнительных факторов риска ВТЭО [89, 112, 305, 725].

УДД 1 УУР В

Рекомендуется рассмотреть возможность назначения фармакологической профилактики ВТЭО пациентам, которым после выполнения операции на стопе или голеностопном суставе (например, артродез, остеосинтез реконструкция ахиллова сухожилия) требуется иммобилизация, при продолжительности анестезии больше чем 90 минут, или при наличии у пациента высокого риска развития ВТЭО, связанного с дополнительными отягчающими факторами [63; 70; 180; 390].

УДД 1 УУР В

Комментарий: частота ВТЭО, возникающих после артроскопических операций и открытых хирургических вмешательств на стопе и голеностопном суставе, существенно уступает таковой при хирургическом лечении ряда других областей опорно-двигательной системы. Причем назначение с профилактической целью НМГ после некоторых хирургических вмешательств указанного профиля не оказывает существенного влияния на этот показатель за исключение хирургии повреждений ахиллова сухожилия [70; 121; 180]. Целесообразно при поступлении пациента принимать решение о методе профилактики ВТЭО исходя из оценки риска их развития (табл. 5.1) с учетом планируемой тактики лечении заболевания или повреждения [89, 112, 305, 725]. Известно, что максимальный риск развития ВТЭО имеет иммобилизация конечности после операций на данном сегменте фиксирующей повязкой, либо аппаратом наружной фиксации, а также проведение восстановительных и реконструктивные операции на пяточном сухожилии.

5.2.5.7.Ортопедические операции на верхней конечности

Рутинно при операциях на верхней конечности под местной или региональной анестезией профилактика ВТЭО не рекомендуется [308, 497]

УДД 1 УУР А

В случаях продолжительности общего наркоза или турникета более 90 минут при вмешательствах на верхней конечности, а также, если операция может существенно затруднить двигательную активность пациента или при наличии эпизодов ВТЭО в анамнезе рекомендуется рассмотреть возможность периоперационной профилактики ВТЭО [325]

УДД 2 УУР В

Комментарии: большие и малые операции на плечевом суставе характеризуются низким риском развития ВТЭО [308, 497, 589]. Однако, с учетом роста в популяции числа носителей геномно-обусловленных тромбофилий (дефицит антиромбина III, протеина С, S, лейденовская мутация V фактора свёртываемости крови, мутация протромбина G20210А и др.), широкого, часто неконтролируемого использования эстрогенов, старения популяции, роста заболеваемости диабетом и другими метаболическими расстройствами, повышающими риск ВТЭО, фармакологическая тромбопрофилактика может быть целесообразна при лечении пациентов с дополнительными факторами риска развития ВТЭО по поводу переломов плеча и предплечья, а также обширной травмы мягких тканей верхних конечностей. Окончательное решение принимает лечащий врач с учетом объема повреждения, характера предполагаемого вмешательства и дополнительных факторов риска ВТЭО со стороны пациента. Возможно периоперационное назначения этой категории пациентов НМГ по схемам и в дозировках, приведенных в таблице 5.3 на срок 7-10 дней (до выписки из стационара) либо в течение нескольких дней до восстановления обычной/ожидаемой двигательной активности.

5.2.5.8. Плановые операции на позвоночнике

Рекомендовано рассмотреть возможность назначения фармакологической профилактики ВТЭО НМГ при плановых операциях на позвоночнике, в случаях, когда риск ВТЭО превышает риск кровотечения, с учетом индивидуальных особенностей пациента (табл. 5.1, 5.2) и хирургических факторов (большая длительная операция, операция с комбинированным передне-задним доступом), а также в соответствии с клинической оценкой, проводимой лечащим врачом [213, 465, 633, 757].

УДД 1 УУР В

Пациентам с высоким риском кровотечения рекомендуется до операции применять механическую тромбопрофилактику, а первое введение НМГ отложить до достижения гемостаза (12-24 часов после операции) [44; 119; 254; 346].

УДД 2 УУР В

В случае поступления пациента с ограничением двигательной активности, в том числе по поводу геми- и тетрапареза/-паралича рекомендовано начать фармакологическую профилактику ВТЭО в дооперационном периоде [26; 28].

УДД 1 УУР А

Комментарий: последнюю дозу НМГ целесообразно вводить не позднее 12-24 часов до плановой операции на позвоночнике в зависимости от клинической оценки состояния пациента и характера планируемой операции.

5.2.5.9. Тяжелые травмы (множественные и сочетанные, включая черепно-мозговую, спинного мозга, позвоночника, таза/нижних конечностей)

Все пациенты с тяжелыми травмами относятся к группе высокого риска развития ВТЭО.

При поступлении пациента с тяжелой травмой рекомендуется рассмотреть возможность назначения механической профилактики ВТЭО [239, 757].

УДД 2 УУР В

Комментарий: в зависимости от вида полученных травм механическая профилактика может быть противопоказана пациентам с травмой нижних конечностей. Однако при отсутствии других противопоказаний следует применять механическую профилактику в неповрежденной ноге. При высоком риске кровотечения или активном кровотечении следует использовать только механические методы профилактики, в первую очередь ППК. Возможно также применением электромышечной стимуляции и компрессионного трикотажа [756].

Пациентам с тяжелой травмой рекомендуется назначение фармакологической профилактики ВТЭО как можно скорее, как только риск ВТЭО превысит риск кровотечения [478, 757].

УДД 1 УУР В

При наличии у пациента с тяжелой травмой неполного повреждения спинного мозга, спинальной гематомы или внутричерепного кровоизлияния рекомендуется отложить фармакологическую профилактику до достижения удовлетворительного гемостаза (обычно на 1-3 суток) [44; 261].

УДД 1 УУР В

Комментарий: препаратами выбора для проведения фармакопрофилактики в дооперационном периоде при лечении тяжелых травм являются НМГ, в случаях, когда применение НМГ невозможно, используют НФГ. Из-за медленного появления и прекращения эффекта и недостаточной изученности применение АВК (варфарин) с целью профилактики ВТЭО в предоперационном периоде нецелесообразно. При черепно-мозговой травме сроки начала фармакологической профилактики следует обсудить с нейрохирургической бригадой. Обычно у пациентов без внутричерепного кровоизлияния фармакологическая профилактика может быть начата немедленно [44].

Пациентам с тяжелой травмой рекомендуется продолжать фармакологическую тромбопрофилактику до восстановления двигательной активности, но не менее 10-14 суток при отсутствии дополнительных факторов риска [757].

УДД 2 УУР В

Пациентам с острой травмой спинного мозга или с черепно-мозговой травмой рекомендовано продолжать фармакологическую профилактику ВТЭО в течение 3 месяцев после травмы и/или операции или до окончания периода реабилитации в условиях стационара [26; 44; 80; 322].

УДД 2 УУР С

Комментарий: угроза развития ВТЭО сохраняется длительное время, пока имеются факторы риска. Исследования показали, что не менее половины ВТЭО развивались после выписки больных из стационара, когда двигательная активность пациентов оставалась ограниченной. Для продленной тромбопрофилактики в послеоперационном периоде возможен перевод пациента на пероральные препараты: дабигатрана этексилат, ривароксабан, АВК (при условии обеспечения адекватного контроля МНО). В случае прохождения пожилыми пациентами реабилитации в стационаре целесообразно рассмотреть возможность продления продолжительности профилактики сверх минимально рекомендуемой продолжительности: до тех пор, пока активность не вернется к ожидаемому или клинически приемлемому уровню или, когда пациент будет выписан из больницы.

5.2.5.10. Онкоортопедия

Рекомендовано дополнительно оценивать и документировать риск развития ВТЭО у пациентов с учетом основного заболевания и предполагаемого хирургического вмешательства (табл. 5.7) [22, 23].

УДД 1 УУР В

Комментарий: риск тромбоэмболических осложнений в три раза ниже у больных, перенесших оперативное вмешательство по поводу доброкачественных опухолей костей, чем у пациентов со злокачественными новообразованиями. В сравнении со злокачественными при доброкачественных опухолях и опухолеподобных поражениях костей отмечается также статистически значимое снижение частоты геморрагических осложнений. Средней и низкой степенью риска ВТЭО сопровождаются операции при доброкачественных опухолях костей и проведении плоскостных, краевых, внутриочаговых, сегментарных и околосуставных резекций на длинных и коротких костях сегментов, за исключением бедра и костей таза (таблица 26) [194; 252; 260; 398].

Таблица 26. Степени риска ВТЭО при операциях по поводу опухолей и опухолеподобных поражений костей в зависимости от характера оперативного вмешательства

Степень риска	Оперативное вмешательство
Высокая	онкологическое эндопротезирование костей таза, тазобедренного или коленного сустава, онкологическое эндопротезирование бедренной кости расширенная резекция костей таза резекции бедренной кости и замещением дефекта имплантом или костной пластикой спондило- и дискэктомия с замещением имплантатом/передним спондилодезом межподвздошнобрюшное вычленение межлопаточногрудное вычленение
Средняя	внутриочаговая и сегментарная резекция длинных костей, за исключением бедренной плоскостная резекция подвздошной кости плоскостная резекция дужек, остистых и поперечных отростков позвонков онкологическое эндопротезирование плечевого сустава ампутации и экзартикуляции сегментов, за исключением ампутации бедра
Низкая	плоскостная или краевая резекция длинных костей внутриочаговая, сегментарная резекции коротких костей с костной пластикой дефекта плоскостная, краевая резекции коротких костей онкологическое эндопротезрование голеностопного, лучезапястного локтевого, межфаланговых суставов

Всем больным со злокачественными новообразованиями при проведении хирургического лечения рекомендуется проводить профилактику ВТЭО, формат которой определяется степенью риска ВТЭО и включает медикаментозные и механические способы ТП, при этом ранняя активизация больных целесообразна во всех случаях [22, 23].

УДД 2 УУР А

Комментарий: тромбоз глубоких вен часто сопровождает операции по поводу новообразований костей, особенно на тазовых костях, крупных суставах и сегментах [22, 23, 515, 584, 646]. Пятая часть пациентов с диагнозом ТГВ — это пациенты с онкологическими заболеваниями после хирургического вмешательства, и риск послеоперационного ТГВ в эти клинические ситуации в два раза выше по сравнению с больными другой патологией. Риск фатальной тромбоэмболии легочной артерии в три раза выше у пациентов со злокачественными заболеваниями по сравнению с пациентами, перенесшими хирургическое лечение по поводу доброкачественных новообразований [237]. Выбор способа предупреждения и длительности профилактических мер зависит от тяжести онкологического процесса, наличия патологического перелома, анатомической локализации, нозологической единицы, возраста и сопутствующих заболеваний, объема операции, адъювантной химиотерапии, наличия метастазов [28; 30; 204].

Онкологическим больным, которым планируется хирургическое лечение, рекомендуется выполнить допплерографию вен нижних конечностей с максимальным приближением исследования к дате операции [115, 756].

УДД 3 УУР С

Комментарий: планируя меры профилактики ВТЭО, следует учитывать возможность бессимптомного ТГВ у существенной части онкохирургических больных [23, 115, 756].

При невозможности выполнения пациенту операции по поводу патологического перелома бедра в первые сутки, рекомендуется начать медикаментозную профилактику с применением НМГ или НФГ сразу после постановки диагноза, в случае высокого риска развития или продолжающегося кровотечения проводить профилактику следует немедикаментозными средствами [23, 756].

УДД 2 УУР А

Рекомендуется продление профилактики ВТЭО не только до восстановления прежней или ожидаемой двигательной активности, но и далее с учетом степени риска тромбоза со стороны пациента [30; 387].

УДД 2 УУР В

Комментарий: медикаментозная профилактика ВТЭО при умеренном риске должна продолжаться до выписки, но не менее 10-14 сут после операции. У больных с высоким риском ВТЭО целесообразно продление медикаментозной профилактики до 28—35 сут вне зависимости от срока выписки из стационара. После крупных онкоортопедических/ортопедических операций оправдано проведение профилактики до 35 сут. Больные, переносящие хирургическое лечение новообразований скелета, часто имеют высокий риск тромбоэмболических осложнений, который зависит от объективного статуса пациента, анамнеза, сопутствующих заболеваний, ранее полученного лечения. Известно, что риск развития тромбоза глубоких вен у онкологических больных увеличивается в два раза при наличии метастазов, а химиотерапия увеличивает риск венозной тромбоэмболии примерно в шесть-семь раз у пациентов с опухолями костей по сравнению с пациентами без данной патологии [319, 359, 456, 559, 741].

У онкоортопедических пациентов рекомендовано рассмотреть возможность сокращения длительности использования или отказа от манипуляций, повышающих риск образования тромбов (применение турникета или жгута, проведение общей анестезии, длительная иммобилизация и пр.) [220, 359, 463].

УДД 2 УУР В

Комментарии: отрицательное влияние отдельных факторов риска может снижаться при отказе от некоторых манипуляций, провоцирующих образование тромбов или их модификации на менее тромб/эмболопровокативные. Данная цель может быть достигнута при исключении турникета или жгута в операциях на нижней конечности или сокращении времени их применения. Значительный позитивный результат дают предпочтение проводниковой анестезии перед общим обезболиванием, что позволяет мобилизовать пациента в раннем послеоперационном периоде, а также отказ по возможности от постоянной иммобилизации и использование функциональных методов лечения, сокращение времени оперативного вмешательства за счет внедрения высоких технологий.

Онкологическим пациентам с доброкачественным новообразованием кости и низкой степенью риска развития ВТЭО возможно проведение тромбопрофилактики только механическими способами (эластическая компрессия нижних конечностей, перемежающаяся пневмокомпрессия, миостимуляция мышц голени и т.д.), если иного не требует характер оперативного вмешательства и сопутствующие факторы риска [23].

УДД 2 УУР В

Комментарий: механическая профилактика у онкологических пациентов, также, как и медикаментозная или комбинированная, строго индивидуальна и осуществляется весь период риска тромбоэмболических осложнений, т.к. помимо характера новообразования зависит от выполняемой операции, продолжительности и типа иммобилизации, сроков восстановления двигательной активности и реабилитации функции конечности или сегмента. При этом у больных с малигнизацией, которая сама по себе является серьезным фактором риска, в период госпитализации проведение фармакопрофилактики является необходимым [86,88,138].

5.2.6. Профилактика ВТЭО у хирургических больных

Для пациентов, перенесших большое хирургическое вмешательство, рекомендуется использовать фармакологическую профилактику или механическую профилактику ВТЭО [205, 216, 274, 324, 464, 490, 514, 555, 585, 652, 747].

УДД 1 УУР А

У пациентов с высоким риском геморрагических осложнений, которым предстоит большое оперативное вмешательство и невозможно назначить антикоагулянтную терапию, рекомендуется использовать механические методы профилактики ВТЭО [216, 274, 464, 490, 555]

УДД 1 УУР А

В качестве средств механической профилактики рекомендуется использовать перемежающуюся пневматическую компрессию, вместо эластичной компрессии [275, 326, 467, 493]

УДД 3 УУР В

В качестве профилактики ВТЭО у пациентов, которым предстоит большое оперативное вмешательство, рекомендуется использовать сочетание механических и фармакологических методов предупреждения [205, 216, 274, 324, 490, 514, 585]

УДД 2 УУР А

Для решения вопроса об объеме профилактики рекомендуется оценить риск геморрагических осложнений, риск развития ВТЭО, объем хирургического пособия [205, 216, 274, 324, 514, 652, 747].

УДД 2 УУР А

Не рекомендуется выполнять имплантацию кава-фильтра в качестве меры профилактики ВТЭО у пациентов, которым предстоит большое хирургическое вмешательство [263, 338]

УДД 2 УУР А

Рекомендуется проводить продленную антикоагулянтную профилактику у пациентов, перенесших большое хирургическое вмешательство [192, 290, 292, 417, 451, 492, 561, 651]

УДД 2 УУР А

Комментарий: продленная профилактика – более 3 недель (от 19 до 42 дней) после оперативного вмешательства.

Пациентам, которым предстоит хирургическое вмешательство на органах грудной клетки, брюшной полости и малого таза рекомендуется проводить фармакологическую профилактику ВТЭО [86, 455, 489, 522]

УДД 2 УУР А

Пациентам, которым предстоит большое оперативное вмешательство на органах грудной клетки, органах брюшной полости и малого таза в качестве антикоагулянтных средств рекомендуется использовать НМГ или НФГ [43, 75, 455]

УДД 2 УУР А

Пациентам, которым предстоит трансуректальная резекция предстательной железы не рекомендуется фармакологическая профилактика ВТЭО [206, 238, 564]

УДД 3 УУР В

Комментарий: в случае высокого риска развития ВТЭО следует рассмотреть возможность применения антикоагулянтной профилактики.

Пациентам, перенесшим радикальную простатэктомию без расширенной лимфодиссекции не рекомендуется использовать фармакологическую профилактику ВТЭО [692]

УДД 3 УУР В

Пациентам, которым планируется кардиохиругическое пособие или операция на магистральных сосудах рекомендуется применение фармакологической профилактики ВТЭО [373, 474, 657]

УДД 3 УУР А

Пациентам, перенесшим большое оперативное гинекологическое вмешательство рекомендуется антикоагулянтная профилактика ВТЭО [67, 96, 98, 100, 489, 514]

УДД 3 УУР В

5.2.7. Профилактика ВТЭО у пациентов с ОНМК

У пациентов с ОНМК не рекомендуется использовать эластичную компрессию для профилактики ВТЭО [139, 470]

УДД 4 УУР В

Комментарий: результаты исследований свидетельствуют, что использование эластичной компрессии не влияет на летальность, частоту ТГВ или ТЭЛА во время лечения, но статистически значимо увеличивает частотй повреждения кожного покрова.

В качестве механических средств профилактики у пациентов с ОНМК рекомендуется рассмотреть возможность применения перемежающейся пневмокомпрессии [137, 138, 657, 658].

УДД 3 УУР А

У иммобилизованных пациентов, перенесших ОНМК, рекомендуется применение антикоагулянтных средств для профилактики ВТЭО, в том случае, когда польза от их применения будет выше риска геморрагических осложнений [130, 182, 195, 251, 277, 337, 382, 435, 436].

УДД 2 УУР А

Комментарий: назначение в профилактических дозах антикоагулянтных препаратов не влияет на летальность пациентов, но статистически значимо снижает частоту ТЭЛА. В ряде наблюдений регистрируется увеличение частоты внутричерепного кровоизлияния. Таким образом, необходима регулярная оценка пользы-риска применения фармакологических методов профилактики ВТЭО.

У пациентов с внутричерепным кровоизлиянием рекомендуется назначение антикоагулянтов в профилактических дозах не ранее, чем через 48 часов после геморрагического ОНМК [497, 684, 753]

УДД 3 УУР А

Комментарий: у пациентов, перенесших внутримозговое кровоизлияние назначение профилактических доз антикоагулянтов через 48 часов после события, не привело к прогрессированию интракраниальной гематомы, увеличению летальности.

В качестве средств для профилактики ВТЭО у пациентов, перенесших ОНМК рекомендуется использовать НФГ, НМГ в профилактических дозах [170, 183, 631, 695].

УДД 3 УУР А

Комментарий: применение НМГ ассоциировано с большим снижением ТГВ, комфортом для пациента, меньшей нагрузкой на медицинский персонал, но с более высоким риском экстракраниальных кровотечений, более высокой стоимостью лекарственного препарата,

5.2.8. Профилактика ВТЭО в ОРИТ

У пациентов, находящихся в ОРИТ, рекомендуется проводить антикоагулянтную профилактику. В качестве лекарственных средств следует использовать НФГ, НМГ или фондапаринукс натрия [1–10, 12, 13, 15, 16]

УДД 1 УУР А

Комментарий: применение антикоагулянтных средств в профилактических дозах у пациентов отделения реанимации не влияет на летальность, но уменьшает вероятность развития симптоматического ТГВ и ТЭЛА. Предпочтение следует отдавать НМГ или фондапаринуксу натрия, которые по сравнению с НФГ уменьшают частоту ТЭЛА, симптоматических тромбозов, больших кровотечений и гепарин-индуцированной тромбоцитопении. [1, 2, 4, 8, 9, 16]

У пациентов отделения реанимации, которым не назначена фармакологическая профилактика ВТЭО рекомендуется использовать механические средства профилактики [17] .

УДД 3 УУР С

Рекомендуется использовать перемежающуюся пневмокопрессию в качестве средств механической профилактики ВТЭО [595]

УДД 4 УУР В

У пациентов ОРИТ рекомендуется продолжить антикоагулянтную профилактику после выписки из стационара на протяжении 30-40 дней [618]

УДД 5 УУР В

5.2.9. Профилактика ВТЭО во время беременности и в послеродовом периоде

Рекомендуется тактику профилактики ТГВ/ВТЭО во время беременности определять в соответствии с приложением Г14

УДД n УУР n [ссылка на RCOG].

Рекомендуется тактику профилактики ТГВ/ВТЭО в послеродовом периоде определять в соответствии с приложением Г15

УДД n УУР n [ссылка на RCOG].

Рекомендуется привлечениеспециалиста/команды по гормон-ассоциированным ВТЭО (гормон-ассоциированным тромбозам, ГАТ) в ситуациях высокого риска развития ТГВ/ВТЭО

УДД n УУР n [ссылка на RCOG].

Комментарий. Детализация рекомендаций по привлечению назначенного специалиста/команды по ГАТ к ведению пациентки представлена в приложениях Г14, Г15.

Рекомендуется привлечение назначенного специалиста/команды по ГАТ для оценки баланса риска кровотечения и развития ТГВ и определения оптимальной тактики тромбопрофилактики при высоком риске развития или при наличии геморрагических осложнений

УДД n УУР n [ссылка на RCOG]

Комментарий. К ситуациям, когда применение антикоагулянтов требует особой оценки баланса риска кровотечения и риска развития/прогрессирования ТГВ по рекомендациям RCOG относятся (использована доказательная база ограничений для небеременных):

Наличие хронического заболевания с геморрагическим синдромом (гемофилия, болезнь Виллебранда (von Willebrand disease (vWD), приобретенная коагулопатия и т.п.);
Активное кровотечение во время беременности или в послеродовом периоде;
Повышенный риск большого/выраженного кровотечения (например, предлежание плаценты);
Тромбоцитопения (количество тромбоцитов <75 × 109/л);
Острый инсульт в течение предшествующих 4 недель (геморрагический или ишемический);
Тяжелая болезнь почек (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] <30 мл/мин/1,73 м2);
Тяжелая болезнь печени (протромбиновое время выше верхней границы диапазона референсных значений или известное наличие варикозного расширения коллатеральных вен);
Неконтролируемая артериальная гипертензия (артериальное давление >200 мм.рт.ст. систолическое или >120 мм.рт.ст. диастолическое).

6. Организация оказания медицинской помощи

Организация оказания медицинской помощи пациентам с ВТЭО регламентирована действующим приказом Министерства Здравоохранения Российской Федерации (от 15 ноября 2012 г. N 922н) и оказывается в соответствии с установленным порядком. Медицинская помощь лицам с венозными тромбозами или их осложнениями, а также при подозрении на указанные состояния может осуществляться в виде первичной медико-санитарной помощи, скорой, в том числе скорой специализированной, медицинской помощи, специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи. Медицинская помощь может оказываться в амбулаторно (то есть в условиях, не предусматривающих круглосуточного медицинского наблюдения и лечения); стационарно (при наличии показаний для обеспечения круглосуточного медицинского наблюдения и лечения), либо в условиях дневного стационара (в условиях, предусматривающих медицинское наблюдение и лечение в дневное время, не требующих круглосуточного медицинского наблюдения и лечения).

Для большинства пациентов с установленным диагнозом тромбоза глубоких вен возможно амбулаторное лечение. Решение о необходимости госпитализации должно приниматься лечащим врачом индивидуально, исходя из наличия возможности неотложного проведения ультразвукового исследования вен нижних конечностей, риска прогрессирования тромбоза и вероятности развития тромбоэмболии легочных артерий, наличия сопутствующей патологии, возможностей проведения адекватной антикоагулянтной терапии в амбулаторных условиях и отсутствия противопоказаний к ней, комплаентности пациента назначениям, а также возможности динамического клинического и ультразвукового контроля за течением заболевания. Пациенты с высоким риском кровотечений или с сопутствующей патологией, ограничивающих безопасное применение антикоагулянтных препаратов в амбулаторных условиях должны получать лечение в стационаре вне зависимости от локализации тромба.

При «высоком проксимальном» ТГВ (тромбозе подвздошно-бедренного сегмента и/или НПВ по данным УЗДАС, а также в случае невозможности проведения УЗДАС) необходимо госпитализировать пациента и проводить дальнейшие диагностические и лечебные мероприятия в условиях стационара. В некоторых случаях при тромбозах подвздошной и нижней полой вен следует рассмотреть вопрос о возможности госпитализации пациента в специализированные отделения для проведения манипуляций, направленных на дезобструкцию пораженного венозного сегмента (фармакомеханический тромболизис, катетерный тромболизис, механическая тромбэктомия).

Все пациенты с осложненным ТГВ, симптоматической ТЭЛА или высокой вероятностью развития ТЭЛА подлежат обязательной госпитализации в стационар для дальнейшего наблюдения и лечения.

Беременным женщинам с тромбозом глубоких вен рекомендована госпитализация в стационар для дальнейшего решения вопроса о лечебной тактике. Согласно рекомендациям РОАГ (2021) амбулаторное лечение возможно только после осмотра сосудистого хирурга.

Решение о выписке пациентов с ТГВ из стационара и перевода на амбулаторное лечение должно приниматься индивидуально, исходя из отсутствия отрицательной динамики и нивелирования угрозы развития тромбоэмболических осложнений, а также наличия возможности пролонгирования антикоагулянтной терапии в амбулаторных условиях. Амбулаторные пациенты с ТГВ подлежат регулярному наблюдению до момента прекращения антикоагулянтной терапии.

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Факторы, влияющие на исход заболевания, а также состояние пациента подробно изложены во 2 главе

Критерии оценки качества медицинской помощи

№	Критерии качества	Выполнено
Этап постановки диагноза
	Выполнено клиническое обследование пациента (сбор анамнеза, физикальный осмотр дыхательной и сердечно-сосудистой системы, выявление веноспецифических жалоб, осмотр, пальпация нижних конечностей).	Да	Нет
	Проведено ультразвуковое ангиосканирование с оценкой состояния поверхностных и глубоких вен обеих нижних конечностей	Да	Нет
	Выполнено КТ с контрастированием легочных артерий (при наличии показаний)	Да	Нет
	Выполнено ЭКГ, ЭхоКГ.	Да	Нет
	Выполнен уровень D–димера (только для исключения ТЭЛА)	Да	Нет
	Выполнена ангиопульмонография (при наличии показаний)	Да	Нет
Этап консервативного и хирургического лечения
	Назначена антикоагулянтная терапия	Да	Нет
	Назначена эластическая компрессия	Да	Нет
	Назначена тромболитическая терапия (при наличии показаний)	Да	Нет
	Выполнена эмболэктомия из легочных артерий (при наличии показаний)	Да	Нет
	Установлен кава – фильтр (при наличии показаний)	Да	Нет
Этап контроля
	Проведена профилактика рецидива ВТЭО	Да	Нет

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

Врач - сердечно-сосудистый хирург;

Врач по рентгенэндоваскулярным диагностике и лечению

Врач - хирург;

Врач ультразвуковой диагностики;

Студенты медицинских ВУЗов, ординаторы, аспиранты.

Рекомендации основаны на совокупном анализе доказательств, представленных в мировой литературе и полученных в результате клинического применения современных принципов и методов диагностики и лечения тромбофлебита вен конечностей. Основные положения Рекомендаций ранжируются в соответствии с Приказом Министерства здравоохранения РФ от 28 февраля 2019 г. № 103н "Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности, включаемой в клинические рекомендации информации”. Рекомендации подготовлены в соответствии с Методическими рекомендациями по проведению оценки научной обоснованности, включаемой в клинические рекомендации информации, ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 2019 г.

Таблица 1.Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД)для методов диагностики (диагностических вмешательств)

УДД	Расшифровка
1	Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением мета-анализа
2	Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением мета-анализа
3	Исследования без последовательного контроля референсным методом или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования
4	Несравнительные исследования, описание клинического случая
5	Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов

Таблица 2.Шкала оценки уровней достоверности доказательств (УДД)для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УДД	Расшифровка
1	Систематический обзор РКИ с применением мета-анализа
2	Отдельные РКИ и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением РКИ, с применением мета-анализа
3	Нерандомизированные сравнительные исследования, в т.ч. когортные исследования
4	Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль»
5	Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов

Таблица 3. Шкала оценки уровней убедительности рекомендаций(УУР) для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

УУР	Расшифровка
A	Сильная рекомендация (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам являются согласованными)
B	Условная рекомендация (не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество и/или их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)
C	Слабая рекомендация (отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)

Порядок обновления клинических рекомендаций.

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию – не реже чем один раз в три года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым КР, но не чаще 1 раза в 6 месяцев.

Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов инструкции по применению лекарственного препарата

Актуальные инструкции по применению лекарственных препаратов расположены на официальном сайте Минздрава России http://grls.rosminzdrav.ru (http://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx).

Приложение Б. Алгоритмы действий врача

Приложение Б1. Алгоритм действий при подозрении ТГВ

Приложение Б2. Алгоритм действий при подозрении на ТЭЛА

Приложение Б3. Алгоритм хирургического лечения ТГВ

Приложение В. Информация для пациентов

Данный раздел разработан на основе клинических рекомендаций Ассоциации флебологов России и представляет собой краткое содержание основных разделов рекомендаций в форме, доступной для пациентов, а также для специалистов смежных специальностей.

Определение.

Венозный тромбоз – состояние, при котором образуется тромб в просвете вены.

Тромбы могут формироваться в любых венах организма, но чаще всего это происходит в глубоких венах нижних конечностей. При развитии венозного тромбоза нарушается отток крови по пораженной вене, что может приводить к существенным нарушениям кровообращения в конечности. Кроме того, в острой фазе заболевания существует высокий риск фрагментации тромба (отрыв его части) с образованием эмбола, что в свою очередь может привести к такому грозному осложнению как тромбоэмболия легочной артерии.

Причины возникновения.

Венозный тромбоз возникает при наличии следующих факторов:

*нарушение кровообращения, замедление скорости кровотока в венах

*повреждение стенки вены

*повышенной предрасположенности крови к образованию тромбов (гиперкоагуляции)

Риск образования венозного тромбоза путем запуска вышеописанных факторов повышается при определенных обстоятельствах, а именно: длительная иммобилизация (включая длительное неподвижное положение при длительных путешествиях), недавно перенесенное оперативное вмешательство, тромбофилия, беременность, использование оральных контрацептивов, наличие онкологических заболеваний, ожирение и др.

Клиническая картина.

Симптомы тромбоза глубоких вен зависят от уровня распространения тромботических масс, а также характера тромбоза (окклюзивный/ неокклюзивный). Чаще всего наблюдается отек всей или какой-либо части нижней/верхней конечности, цианоз (изменение цвета кожных покровов), болезненность, резкое усиление рисунка поверхностных вен.

При тромбозе поверхностных вен, который также называется тромбофлебит, наблюдаются следующие признаки: покраснение кожных покровов в виде «тяжа» по ходу тромбированных поверхностных вен, выраженная болезненность и локальная гипертермия в проекции пораженной вены.

Диагностика.

Основным методом диагностики при подозрении на наличие венозного тромбоза является ультразвуковое дуплексное сканирование вен н/к. В обязательный объем диагностики входит исследование, как глубоких вен конечностей, так и поверхностных. Данный метод целесообразно использовать в предоперационном периоде у пациентов высокого риска развития венозных тромбоэмболических осложнений, а также у онкологических пациентов. В некоторых случаях, для уточнения локализации тромбоза выполняется КТ/ МРТ-флебография.

Лечение.

Цели лечения при венозном тромбозе:

*Остановить распространение тромботических масс.

*Запустить процесс лизиса тромбов.

*Снизить риск развития возможных осложнений (ТЭЛА, ПТБ).

Основу лечения венозного тромбоза составляют препараты, снижающие свертываемость крови – антикоагулянты. Существует несколько групп антикоагулянтов, которые различаются по механизму действия, имеют определенные преимущества и недостатки.

Амбулаторное лечение при тромбозе глубоких вен возможно только в случае неэмболоопасного тромбоза с локализацией не выше паховой связки, при наличии условий для проведения адекватной терапии и динамического наблюдения. Продолжительность приема антикоагулянтов при тромбозе глубоких вен составляет, как правило, не менее 3х месяцев и определяется индивидуально, учитывая характер и распространенность венозного тромбоза, а также индивидуальные риски развития кровотечения. В дополнение назначается ношение компрессионного трикотажа 2-3 класса компрессии продолжительностью от 6 месяцев до года, что позволяет уменьшить отек пораженной конечности, снизить болевой синдром.

Тактика лечения при тромбозе поверхностных вен зависит от стадии заболевания, от риска перехода тромбоза на глубокие вены, возможности адекватного лечения и динамического наблюдения в амбулаторном режиме, а также от индивидуальных факторов риска развития осложнений. В дополнение к антикоагулянтной терапии и ношению компрессионного трикотажа при тромбозе поверхностных вен целесообразно назначение краткосрочных курсов нестероидных противовоспалительных средств, а также местное использование топических противовоспалительных средств. При высоком риске перехода тромба на глубокие вены и невозможности антикоагулянтной терапии в стадию острого и стихающего тромбофлебита нижних конечностей с целью профилактики перехода тромба на глубокие вены и развития ВТЭО рекомендуется выполнить оперативное вмешательство - приустьевую перевязку (высокое лигирование) или кроссэктомию.

Осложнения.

Самым грозным осложнением венозного тромбоза и первой причиной смертности при данной патологии является тромбоэмболия легочной артерии. Данное осложнение развивается вследствие попадания тромботических масс из глубоких вен конечностей в легочные артерии и, как правило, развивается в ранние сроки от появления венозного тромбоза.

Отдаленными последствиями венозного тромбоза могут служить необратимые изменения в венозной стенке, которые приводят нарушению оттока крови из пораженной конечности. Развитие данных патологических изменений приводит к появлению стойкого отёка, боли, тяжести, изменению цвета пораженной конечности и, на поздних стадиях процесса, к формированию трофических язв. Эти последствия перенесенного венозного тромбоза называются посттромботической болезнью нижних конечностей.

Своевременность обращения и диагностики венозного тромбоза, а также адекватная терапия заболевания, основанная на клинических рекомендациях, позволяют снизить количество осложнений и повысить качество жизни пациентов.

Приложения Г1-Г16 Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведенные в клинических рекомендациях.

Приложение Г1. Вероятность ТГВ нижних конечностей по клиническим данным: шкала Уэллса (Wells)

Признак	Количество баллов
Активное злокачественное новообразование (в настоящее время или в предшествующие 6 мес.)	+1
Паралич или недавняя иммобилизация нижней(их) конечности(ей) с помощью гипса	+1
Постельный режим 3 и более суток или крупная операция до 3 месяцев	+1
Болезненность при пальпации по ходу глубоких вен	+1
Отек всей ноги	+1
Разница в отеке икр более 3 см на уровне 10 см ниже tibial tuberosity	+1
Отек с ямкой на больной ноге	+1
Расширенные коллатеральные поверхностные вены (не варикоз)	+1
Документированный ТГВ в анамнезе	+1
Другой диагноз как минимум столь же вероятен	–2
Вероятность наличия ТГВ нижних конечностей: низкая (около 3%) средняя (около 17%) высокая (около 75%)	Сумма баллов 0 1-2 ≥3

Система балльной оценки Wells: от –2 до 1 = низкая вероятность ТГВ или ТГВ маловероятен; от 2 до 8 = умеренная/высокая вероятность ТГВ или ТГВ вероятен

Приложение Г2. Вероятность наличия ТЭЛА по клиническим данным: шкала Уэллса (Wells)

Показатель	Оригинальная версия (количество баллов)	Упрощенная версия (количество баллов)
Предрасполагающие факторы
Субъективные симптомы: Кровохарканье	1,5	1
Объективные симптомы ЧСС ≥100/мин Симптомы ТГВ	1,5 3	1 1
Клиническая оценка: другой диагноз менее вероятен, чем ТЭЛА	3	1
Интерпретация
клиническая вероятность (3 уровня, оригинальная версия шкалы) — сумма баллов: низкая 0–1, умеренная 2–6, высокая ≥7
клиническая вероятность (2 уровня, оригинальная версия) — сумма баллов: ТЭЛА маловероятна 0–4, ТЭЛА вероятна >4
клиническая вероятность (2 уровня, упрощенная версия) — сумма баллов: ТЭЛА маловероятна 0–1, ТЭЛА вероятна ≥2

Приложение Г3. Шкала Padua оценки риска развития ТГВ и/или ТЭЛА у госпитализированных больных нехирургического профиля

Фактор риска	Баллы
Активный рак (метастазы и/или химиотерапия или радиотерапия < 6 мес назад)	3
ТГВ или ТЭЛА в анамнезе (за исключением тромбоза поверхностных вен)	3
Ограниченная подвижность (постельный режим с выходом в туалет ≥ 3 дней)	3
Установленная тромбофилия (дефекты антитромбина, протеина С и S, фактор V Лейден, мутация протромбина G20210A, антифосфолипидный синдром)	3
Травма и/или операция ≤ 1 месяца назад	2
Возраст ≥ 70 лет	1
Сердечная и/или дыхательная недостаточность	1
Инфаркт миокарда или ишемический инсульт	1
Острое инфекционное и/или ревматологическое заболевание	1
Ожирение (ИМТ ≥ 30 кг/м2)	1
Продолжающаяся гормональная заместительная терапия или пероральные контрацептивы	1
Вероятность ТГВ или ТЭЛА Высокая> 4 Низкая <4

Приложение Г.4. Шкала IMPROVE VTE оценки риска развития ТГВ и/или ТЭЛ у госпитализированных больных нехирургического профиля

Фактор риска	Баллы
ВТЭО в анамнезе	3
Известная тромбофилия (дефицит протеина С или S, фактор V Лейден, волчаночный антикоагулянт)	2
Парез или паралич нижних конечностей	2
Злокачественное новообразование в стадии ремиссии (кроме не меланомы кожи) в любое время на протяжении последних 5 лет	2
Иммобилизация ≥7 дней (нахождение в кровати или на стуле с выходом в туалет или без него)	1
Пребывание в отделении интенсивной терапии/кардиохирургии	1
Возраст >60 лет	1

Интерпритация полученных результатов

Балл	3-месячный ожидаемый риск ВТЭО, %
0	0,4
1	0,6
2	1,0
3	1,7
4	2,9
5-10	7,2

Приложение Г5. Шкала Каприни (Caprini)

Оригинальное название- Caprini score (Caprini Risk Assessment Model)

Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Gould M.K., Garcia D.A., Wren S.M., Karanicolas P.J., Arcelus J.I. Heit J.A., Samama C.M. Prevention of VTE in Nonorthopedic Surgical Patients. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. // Chest. 2012 -141: e227S–e277S.

Тип- шкала

Назначение- Шкала Caprini используется как модель стратификации риска венозных тромбоэмболий у пациентов хирургического профиля.

Содержание (шаблон): Оценка рисков производится по нескольким параметрам (возраст, двигательная активность, индекс массы тела, продолжительность хирургического вмешательства, наличие заболеваний сердечно-сосудистой системы и крови, семейного анамнеза тромбоэмболий и другое), каждому параметру присвоено определенное количество баллов (1–4).

Критерий	Баллы
Возраст 41–60	1
Варикозные вены
ИМТ>25 кг/м²
Малое хирургическое вмешательство
Сепсис (давностью до 1 мес.)
Тяжелое заболевание легких (в т.ч. пневмония давностью до 1 мес.)
Прием оральных контрацептивов или гормонозаместительная терапия
Беременность и послеродовый период (до 1 мес.)
В анамнезе: необъяснимые мертворождения, выкидыши
Острый инфаркт миокарда
Хроническая сердечная недостаточность (сейчас или в последний 1 мес.)
Постельный режим у нехирургического пациента
Воспалительные заболевания толстой кишки в анамнезе
ХОБЛ
Отеки нижних конечностей
Возраст 61–74 года	2
Артроскопическая хирургия
Злокачественное новообразование
Лапароскопическое вмешательство (более 60 мин.)
Постельный режим более 72 часов
Иммобилизация конечности (давностью до 1 мес.)
Катетеризация центральных вен
Большое хирургическое вмешательство (>45 мин)
Возраст старше 75 лет	3
Личный анамнез ВТЭО
Семейный анамнез ВТЭО
Полиморфизм Vф Лейден
Полиморфизм гена IIф (протромбин) 20210А
Гипергомоцистеинемия
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения
Повышенный уровень антител к кардиолипину
Волчаночный антикоагулянт
Другие врожденные или приобретенные тромбофилии
Инсульт (давностью до 1 мес.)	5
Эндопротезирование крупных суставов
Перелом костей конечности или таза
Травма спинного мозга (давностью до 1 мес.)

Ключ (интерпретация): Результаты представляются в виде оценки суммы полученных баллов. Градация рисков развития ВТЭО по баллам согласно ACCP 2012: 0–1 балл - очень низкий (0,5%); 2 балла - низкий (1,5%); 3–4 балла - умеренный (3%); >5 баллов - высокий (6%).

Приложение Г6. Шкала Khorana оценки риска развития ТГВ и ТЭЛА у амбулаторных пациентов, получающих химиотерапию

Фактор риска	Баллы
Локализация опухоли (первичный очаг): высокий риск (поджелудочная железа, желудок) низкий риск (легкие, лимфатическая система, гинекология, мочевой пузырь, яичко)	1 2
Количество тромбоцитов до химиотерапии ≥ 350 х 109 /л	1
Концентрация гемоглобина <100 г/л или применение эритропоэтина	1
Количество лейкоцитов до химиотерапии> 11 х 109 /л	1
Индекс массы тела (ИМТ) ≥ 35 кг/м2	1
Интерпретация результатов. Вероятность развития ТГВ и ТЭЛА
Низкий риск	0
Умеренный риск	1-2
Высокий риск	3

Приложение Г7. Шкала VTE-BLEED оценки риска развития кровотечения у пациентов с ВТЭО

Фактор риска	Балл
Активный рак	2
Пациенты мужского пола с неконтролируемой артериальной гипертензией (АД ≥140 мм рт. ст.)	1
Анемия	1,5
Кровотечения в анамнезе	1,5
Нарушение функции почек (клиренс креатинина 30-60 мЛ·мин^-1)	1,5
Возраст более 60 лет	1,5
Низкий риск кровотечения Высокий риск кровотечения	≤2 балла ≥2 балла

Приложение Г8. Шкала RIETE для оценки риска развития крупных кровотечений у пациентов с ВТЭО

Фактор риска	Балл
Перенесенное недавно крупное кровотечение	2
Уровень креатинина >1,2 мг/дл	1,5
Анемия, уровень гемоглобина <13 г/дл (муж.) или 12 мг/дл (жен.)	1,5
Злокачественные новообразования в анамнезе	1
Клинически выраженная ТЭЛА	1
Возраст> 75	1
Низкий риск кровотечения Средний риск кровотечения Высокий риск кровотечения	0 баллов 1-4 балла > 4 баллов

Приложение Г9. Факторы риска кровотечений при антикоагулянтной терапии и расчетный риск больших кровотечений в категориях низкого, умеренного и высокого риска (ACCP 9)

Факторы риска
Возраст >65 лет Возраст >75 лет Предыдущее кровотечения Рак Метастатический рак Почечная недостаточность Печеночная недостаточность Тромбоцитопения Перенесенный инсульт Диабет Анемия Антитромбоцитарная терапия Плохой контроль антикоагулянтов Сопутствующая патология и снижение функционального статуса Недавние операции Частые падения Злоупотребление алкоголем Нестероидный противовоспалительный препараты
Категоризация риска кровотечения
Расчетный абсолютный риск серьезного кровотечения
	Низкий риск (0 факторов риска)	Умеренный риск (1 фактор риска)	Высокий риск (≥2 факторов риска)
Антикоагулянтная терапия 0-3 мес
Базовый риск (%)	0,6	1,2	4,8
Повышенный риск (%)	1,0	2,0	8,0
Общий риск (%)	1,6	3,2	12,8
Антикоагулянтная терапия после первых 3 месяцев, базовый риск (%/год)
Базовый риск (%)	0,3	0,6	≥2,5
Повышенный риск (%)	0,5	1,0	≥4,0
Общий риск (%)	0,8	1,6	≥6,5

Приложение Г10. Прогностическая шкала для оценки риска развития осложнений при амбулаторном лечении ТГВ

Фактор риска	Баллы
Хроническая сердечная недостаточность	1
Расчетная скорость клубочковой фильтрации 30-60 мл/мин	1
Расчетная скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин	3
Недавнее большое кровотечение	1
Уровень тромбоцитов <100 или >450	1
Предшествующая иммобилизация ≥4 дня	1
Рак без метастазов	1
Рак с метастазами	2
Риск развития осложнений в течение 7 дней*	Сумма баллов
0,37%	0-1
3,40%	≥2

*Включают ТЭЛА, большое кровотечение и летальный исход

Приложение Г11. Шкалы для индивидуальной оценки риска рецидива после завершения антикоагулянтной терапии первичного клинически неспровоцированного эпизода

HERDOO-2

[BMJ. 2017 Mar 17;356:j1065]

Vienna prediction model

[Circulation. 2010 Apr 13;121(14):1630-6]

DASH

[J Thromb Haemost. 2012 Jun;10(6):1019-25]

Факторы риска

Гиперпигментация (+1)

Отек (+1)

Гиперемия (+1)

Повышенный Д-димер (+1)

Ожирение (+1)

Возраст >65 лет (+1)

Возраст

Локализация ВТЭО (дистальный ТГВ, проксимальный ТГВ, ТЭЛА)

Д-димер

Д-димер (+2)

Возраст <50 лет (+1)

Мужской пол (+1)

Гормональная терапия при манифестации ВТЭО (-2)

Трактовка

Всем мужчинам и женщинам с наличием ≥2 баллов рекомендуется продолжить терапию

Определение индивидуального риска рецидива ВТЭО за 12 и 60 мес. по номограмме

Риск рецидива ВТЭО:

≤1 балла: 3,1% в год

=2 балла: 6,4% в год

≥3 балла: 12,3% в год

Особенности определения Д-димера

HER-DOO-2: определяется до завершения терапии (на антикоагулянте), повышен при значении >250 нг/мл

Vienna prediction model: определяется сразу после завершения терапии (вне антикоагуляции), пограничное значение отсутствует, полученная величина определяет риск рецидива ВТЭО

DASH: определяется через 3-5 недель после завершения терапии, пограничное значение >500 нг/мл

Приложение Г12. Шкалы для индивидуальной оценки риска большого кровотечения на фоне продленной терапии антикоагулянтами

Факторы риска	АССР [Chest. 2016 Feb;149(2):315-352]	VTE-BLED [Eur Respir J. 2016 Nov;48(5):1369-1376]	RIETE [Thromb Haemost. 2008 Jul;100(1):26-31]	HAS-BLED [Chest. 2010 Nov;138(5):1093-100]
Возраст >60 лет		1,5
Возраст >65 лет	1			1
Возраст >75 лет	1		1
Предшествующее кровотечение	1	1,5		1
Предшествующее большое кровотечение			2
Активный рак	1	2	1
Метастатический рак	1
Почечная недостаточность	1	1,5	1,5	1
Печеночная недостаточность	1			1
Тромбоцитопения	1
Предшествующее ОНМК	1			1
Сахарный диабет	1
Анемия	1	1,5	1,5
Терапия дезагрегантами	1			1
Плохой контроль за антикоагулянтами (лабильное МНО)	1			1
Коморбидность	1
Недавняя операция	1
Частые падения	1
Злоупотребление алкоголем	1			1
Применение НПВС	1
Мужской пол и неконтролируемая артериальная гипертензия		1
Артериальная гипертензия в анамнезе				1
Клинически значимая ТЭЛА			1
Интерпретация (риск кровотечения)
Низкий риск	0	<2	0	0
Умеренный риск	1		1-4	1-2
Высокий риск	≥2	≥2	>4	>2

Приложение Г13. Антенатальная и постнатальная оценка факторов риска развития ВТЭО для определения порядка лечебно-диагностических мероприятий.

Название: Антенатальная и постнатальная оценка факторов риска развития ВТЭО для определения порядка лечебно-диагностических мероприятий.

Источник: Reducing the Risk of Venous Thromboembolism during Pregnancy and the Puerperium. Green-top guideline No. 37a. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG). Опубликованы 04.2015 г. Ревизия и обновление 05.2019 г. [1]

Тип: шкала оценки

Назначение: оценка степени риска развития ВТЭО в баллах для определения тактики профилактики ВТЭО и стратификация в группу риска для определения порядка лечебно-диагностических мероприятий

Содержание:

Фактор риска	Баллы
Предшествующее ВТЭО (за исключением однократного эпизода, связанного с большим хирургическим вмешательством)	4
СГЯ (OHSS, ovarian hyperstimulation syndrome) в первом триместре (профилактика только в 1 триместре)	4
Предшествующее ВТЭО, спровоцированное большим хирургическим вмешательством	3
Тромбофилия высокого риска (АФС, дефицит антитромбина III, гомозиготы или сочетание гетерозигот полиморфизмов генов V и II факторов свертывания, дефицит протеинов C, S)*	3
Соматические заболевания (рак, сердечная недостаточность, СКВ, нефротический синдром, диабет I типа с нефропатией, воспалительная полиартропатия или воспалительное заболевание кишечника, серповидно-клеточная анемия, употребление внутривенных наркотиков)	3
Любая хирургическая процедура во время беременности или послеродового периода, (за исключением наложения швов на промежность сразу после родов), например, аппендэктомия, послеродовая стерилизация	3
Гиперемезис (Hyperemesis)	3
Гипергомоцистеинемия тяжелой степени (≥ 100 мкмоль/л), фактор учитывается до момента нормализации уровня гомоцистеина	3
Гипергомоцистеинемия легкой и средней степени (≥15 - ≥ 99 мкмоль/л), фактор учитывается до момента нормализации уровня гомоцистеина	2
Ожирение BMI ≥ 40	2
Экстренное кесарево сечение (Caesarean section in labour)	2
Перенесенный в текущую беременность ТФПВ	2
Семейный анамнез неспровоцированного или эстроген-ассоциированного ВТЭО у родственника 1 линии	1
Известная тромбофилия низкого риска (без ВТЭО)	1
Возраст более 35 лет	1
Ожирение BMI ≥ 30	1
Множественные роды ≥ 3	1
Курение	1
Значительное (большое, крупное) варикозное расширение вен ног ("gross varicose veins")**	1
Преэклампсия в текущую беременность	1
Вспомогательные репродуктивные технологии / ЭКО (ART, assisted reproductive technology; IVF, in-vitro fertilisation) (только для антенатальной оценки)	1
Многоплодная беременность	1
Плановое кесарево сечение (Elective caesarean section)	1
Полостные или ротационные щипцы (Mid-cavity or rotational operative delivery)	1
Затяжные роды (>24 часов)	1
Послеродовое кровотечение >1 литра или переливание крови	1
Преждевременные роды в текущую беременность (<37 нед)	1
Внутриутробная гибель плода во время данной беременности (Stillbirth in current pregnancy)	1
Текущая системная инфекция	1
Дегидратация (dehydration) и/или иммобилизация (Immobility)	1
Длительные поездки (свыше 4-6 часов)

* С учетом использования факторов риска для отнесения пациентки в группу низкого или группу не-низкого риска целесообразно объединение всех видов тромбофилических состояний высокого риска в одну группу.

** Варикозное расширение вен голени с симптомами, или с перенесенным тромбофлебитом, или с венозным отеком, или с трофическими изменениями мягких тканей.

Ключ: ≤ 2 баллов - категория низкого риска; ≥ 3 баллов – категория не-низкого риска.

Приложение Г14. Тактика антенатальной профилактики ТГВ/ВТЭО в зависимости от факторов риска

Фактор риска	Категория риска	Тактика профилактики ТГВ/ВТЭО во время беременности (антенатально)
ВТЭО на фоне антикоагулянтной терапии в анамнезе	Очень высокий	Рекомендуется: Повышенные дозы всю беременность; привлечение назначенного специалиста по ГАТ.
Тромбофилия: дефицит антитромбина III
Тромбофилия: АФС с эпизодами ВТЭО
Предшествующее ВТЭО (за исключением однократного эпизода, связанного с большим хирургическим вмешательством)	Высокий	Рекомендуется: НМГ всю беременность; привлечение назначенного специалиста по ГАТ.
Применение НМГ антенатально по любым причинам	Высокий
Предшествующее ВТЭО, спровоцированное большим хирургическим вмешательством	Высокий/средний**	Рекомендуется: НМГ с 28 недели; Рассмотреть: НМГ всю беременность.
Госпитализация в текущую беременность	Средний	Рассмотреть тромбопрофилактику НМГ
Соматические заболевания (рак, сердечная недостаточность, СКВ, нефротический синдром, диабет I типа с нефропатией, воспалительная полиартропатия или воспалительное заболевание кишечника, серповидно-клеточная анемия, употребление внутривенных наркотиков)		Рассмотреть: НМГ всю беременность; НМГ с 28 недели; При тромбофилии: привлечение назначенного специалиста по ГАТ.
Тромбофилия высокого риска (гомозиготы или сочетание гетерозигот полиморфизмов генов V и II факторов свертывания, дефицит протеинов C, S)
Любая хирургическая процедура во время беременности или послеродового периода, (за исключением наложения швов на промежность сразу после родов), например, аппендэктомия, послеродовая стерилизация
Ожирение ИМТ ≥ 40	Низкий (учитывается как 2 фактора сразу)	≥ 4 факторов: рекомендуются НМГ с 1 триместра; 3 фактора: рекомендуются НМГ с 28 недели; ≤ 2 факторов: рекомендуется подвижность и избегание обезвоживания.
Известная тромбофилия низкого риска (без ВТЭО и без семейного анамнеза ВТЭО)	Низкий
Семейный анамнез неспровоцированного или эстроген-ассоциированного ВТЭО у родственника 1 линии
Ожирение ИМТ ≥ 30
Возраст более 35 лет
Курение
Значительное (большое, крупное) варикозное расширение вен ног ("gross varicose veins")
Текущая системная инфекция
Длительное путешествие
Множественные роды ≥ 3
Многоплодная беременность
Преэклампсия в текущую беременность
Дегидратация (dehydration) и/или иммобилизация (immobility)
Вспомогательные репродуктивные технологии/ЭКО (ART, assisted reproductive technology; IVF, in vitro fertilisation)
Гиперемезис (Hyperemesis)	Средний/низкий	Рассмотреть тромбопрофилактику НМГ
СГЯ (OHSS, ovarian hyperstimulation syndrome) в первом триместре (профилактика только в 1 триместре)	Высокий/средний	Рекомендуется: НМГ в течение 1 триместра

* под повышенной дозой имеется в виду доза в 50%, 75% от лечебной или лечебная доза [x].

** факторы риска, отнесенные в разных разделах рекомендаций RCOG к разным категориям риска, отнесены в смешанные категории (например, «высокий/средний». Тактика предложена по категории наибольшего риска.

Приложение Г15. Тактика постнатальной профилактики ТГВ/ВТЭО в зависимости от факторов риска

Фактор риска	Категория риска	Тактика профилактики ТГВ/ВТЭО в послеродовом периоде (постнатально)
ВТЭО на фоне антикоагулянтной терапии в анамнезе	Очень высокий	Рекомендуется: НМГ не менее 6 недель или до перехода на пероральные антикоагулянты
Тромбофилия: дефицит антитромбина III
Тромбофилия: АФС с эпизодами ВТЭО
Предшествующее ВТЭО (за исключением однократного эпизода, связанного с большим хирургическим вмешательством)	Высокий	Рекомендуется: НМГ не менее 6 недель
Применение НМГ антенатально по любым причинам
Известная тромбофилия низкого риска + семейный анамнез ВТЭО у родственника 1 линии;
Предшествующее ВТЭО, спровоцированное большим хирургическим вмешательством	Высокий/средний	Рекомендуется: НМГ не менее 10 дней; Рассмотреть: продление до 6 недель.
Госпитализация (продолжительная (≥ 3 дней) госпитализация в послеродовом периоде или повторная госпитализация в послеродовом периоде)	Средний	Рекомендуется: НМГ не менее 10 дней; Рассмотреть: продление до 6 недель.
Тромбофилия высокого риска (гомозиготы или сочетание гетерозигот полиморфизмов генов V и II факторов свертывания, дефицит протеинов C, S)
Соматические заболевания (рак, сердечная недостаточность, СКВ, нефротический синдром, диабет I типа с нефропатией, воспалительная полиартропатия или воспалительное заболевание кишечника, серповидно-клеточная анемия, употребление внутривенных наркотиков)
Любая хирургическая процедура во время беременности или послеродового периода, (за исключением наложения швов на промежность сразу после родов), например, аппендэктомия, послеродовая стерилизация
Ожирение ИМТ ≥ 40	Низкий (учитывается как 2 фактора сразу)	≥ 3 факторов или персистирующий фактор: Рекомендуется: НМГ не менее 10 дней; Рассмотреть: продление до 6 недель; 2 фактора: Рассмотреть НМГ не менее 10 дней; 0-1 фактор: ранняя активизация, избегание обезвоживания;
Экстренное кесарево сечение (Caesarean section in labour)	Низкий (учитывается как 2 фактора сразу)
Ожирение ИМТ ≥ 30	Низкий
Известная тромбофилия низкого риска (без ВТЭО и без семейного анамнеза ВТЭО)
Семейный анамнез неспровоцированного или эстроген-ассоциированного ВТЭО у родственника 1 линии
Возраст более 35 лет
Курение
Значительное (большое, крупное) варикозное расширение вен ног ("gross varicose veins")
Текущая системная инфекция
Длительное путешествие
Множественные роды ≥ 3
Многоплодная беременность
Преэклампсия в текущую беременность
Внутриутробная гибель плода во время данной беременности (Stillbirth in current pregnancy)
Преждевременные роды в текущую беременность (<37 нед)
Дегидратация (dehydration) и/или иммобилизация (immobility)
Затяжные роды (>24 часов)
Полостные или ротационные щипцы (Mid-cavity or rotational operative delivery)
Плановое кесарево сечение (Elective caesarean section)
Послеродовое кровотечение >1 литра или переливание крови

Примечание: факторы риска, отнесенные в разных разделах рекомендаций RCOG к разным категориям риска, отнесены в смешанные категории (например, «высокий/средний». Тактика предложена по категории наибольшего риска.

Приложение Г16. Рекомендуемые дозы НМГ для тромбопрофилактики во время беременности и в послеродовом периоде

Вес на момент наступления беременности, кг	B01AB05 Эноксапарин натрия, мг в сутки	B01AB04 Далтепарин натрия, Ед в сутки
< 50 кг	20	2500
50 – 90 кг	40	5000
91 – 130 кг	60	7500
131 – 170 кг	80	10000
> 170 кг	0.6 мг/кг	75 Ед/кг

Приложение Г17. Антикоагулянты, рекомендуемые в процессе противоопухолевой терапии с целью первичной профилактики ВТЭО.

	Препараты	Дозы антикоагулянтов, п/к¹	Режимы введения
Низко-молекулярные гепарины:	Далтепарин натрия	5000 МЕ анти-Ха активности 1 раз в сутки	За 2 часа до начала терапии, в течение всего курса противоопухолевой терапии (в среднем 1 - 14 дней) и 1 – 2 дня после окончания каждого курса лечения
	Надропарин кальция	2800 - 5700 МЕ анти-Ха активности 1 раз в сутки
	Эноксапарин натрия	4000 - 5000 МЕ анти-Ха активности 1 раз в сутки
ПОАК	Апиксабан	По 2,5 мг 2 раза в сутки	Непрерывно на фоне проводимой противоопухолевой лекарственной терапии и в течение двух недель после ее завершения
ПОАК	Ривароксабан	По 10 мг 1 раз в сутки

¹ Доза антикоагулянта подбирается индивидуально в зависимости от массы тела, дополнительных факторов риска. Антикоагулянтную профилактику целесообразно продолжать в течение 30 дней и более при наличии дополнительных факторов риска. Необходимо учитывать риск развития кровотечении. ² У амбулаторных больных, получающих химиотерапию по поводу множественной миеломы и имеющих не очень высокий риск ВТЭО, связанный с характером противоопухолевого лечения или наличием у больного дополнительных факторов риска ВТЭО, для профилактики рекомендуется использовать ацетилсалициловую кислоту в дозе 81–325 мг / сутки.